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慢性粒细胞白血病分析介绍

标签: 慢性白血病,慢性粒细胞白血病,白血病,病因,症状,检查,治疗

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慢性粒细胞白血病分析介绍

慢性粒细胞性白血病(CML)简称慢粒,起源于多能干细胞的肿瘤性转化,过去曾将其列入骨髓增生性疾病中,现已将其独立列出。其特点为白细胞总数增加,骨髓和血液中粒系各期幼稚和成熟的细胞显著增多,尤以中、晚幼粒细胞为甚。CML可在任何年龄发病,但通常随着年龄的增加,其发病率也逐步上升,至中年发病率最高。男性发病略高于女性。

在CML,细胞遗传学及分子生物学的发病机制研究得比较清楚。1960年,Nowell等首先在CML患者骨髓细胞中发现费城染色体(Ph染色体),随后在几乎所有的患者中都发现这种染色体。1973年,Rowley等发现Ph染色体是9号染色体与22号染色体交互易位形成的t(9;22)(q34.1;q11.21)。其最终翻译产物,BCR-ABL融合蛋白是其发病分子发病基础。BCR-ABL蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性,它可导致下游一系列信号持续磷酸化,导致造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。

一. 难治原因分析

目前将慢粒分为慢性期、加速期和急变期。后两者属于慢粒的终末期。终末期可以突然发生,亦可以经过一段时间后逐渐从慢性期转化而来。慢粒进入加速期或急变期时可归入难治性慢性粒细胞性白血病。原因分析如下。

(一) 病因不明确

目前为止,未能肯定化学毒物、致癌剂或是病毒是本病的致病原因。

离子辐射是引起慢性粒细胞性白血病的重要因素。离子辐射一般包括:X线诊断与治疗,放射性药物的摄入和放射治疗等。意大利学者对443例CML的患者进行的回顾性研究表明,重复接触小剂量放射线较接触大剂量放射线发生CML的危险性要高。离子辐射相关性CML的发生机制,除了与染色体t(9;22)易位有关外,还能诱导G0期细胞发生蜕变。有无离子辐射接触史的CML患者在临床表现、发病过程、遗传学变异等方面比较,无差异存在。

离子辐射可导致CML,但是大多数患者的病因仍然不明确。

(二) 病程急骤,预后差

慢粒终末期的治疗疗效一般较差,其原因可归结如下:首先,慢粒为干细胞疾病,其终末期造血祖细胞的分化能力极差,正常造血功能恢复的可能性极小。其次,可继发骨髓纤维化。再次,肝脾肿大及原始细胞负荷过多对机体不良影响远远超过急性白血病。最后,既往曾应用各种化疗如口服烷化剂或抗代谢药物。

(三) 靶向治疗的耐药性

CML是人类癌症中一种少见的单一癌基因在发病中发挥重要作用的肿瘤。近20年中在CML分子和细胞生物学方面取得了巨大进展,为靶向治疗创造了有效的平台。明确了CML细胞表达的BCR-ABL融合基因是最佳的分子靶向。人们最初应用RNA信息来抑制BCR-ABL融合基因,但并不成功。因此,研究的方向转向染色体的最终翻译产物,即BCR-ABL蛋白。

由于癌蛋白在致白血病方面具有重要作用,BCR-ABL的SH1区是明显的分子靶。随后的努力集中于根据理论设计合成复合物,其化学结构能与三磷酸腺苷(ATP)竞争或能占据激酶区结合部位的底物。目前合成的最成功的ATP结合抑制剂是甲磺酸伊马替尼(格列卫)。

但是临床应用伊马替尼治疗CML仍然存在问题。该药物对于慢性期CML患者的疗效较好,但是在疾病进入加速期和急变期后,疗效明显减退。反应期持续较短,在短期缓解后疾病可再次进展。这个结果是因为在常规治疗后,出现耐药白血病克隆。

伊马替尼治疗的一个主要顾虑是出现耐药。对于伊马替尼耐药的机制目前仍不清楚,但可能包括过度表达BCR-ABL细胞的选择;表达正常BCR-ABL的细胞在abl激酶区发生突变。

(四) 患者的个体化治疗方案的选择

由于伊马替尼的有效性和安全性日益得到证实,CML患者的治疗指南发生了很大变化。但是,目前仍有很多治疗中的实际问题尚不能得到很好的解决,例如如何合理使用该药物、剂量问题、给药计划和疗程的问题;不明确何种程度的反应,可视为疾病长期控制的指标;什么应被视为治疗失败;获得良好反应的患者何时可停药等。此外,单用伊马替尼治疗CML患者的长期预后尚不明确,因此这是一个困难的选择。在提倡所有CML患者应用伊马替尼的同时,我们可能使个别患者错过了通过造血干细胞移植而获得治愈的机会。我们必须尝试进行大范围的预后监测指标,以帮助区分以下两类患者,对其中一类患者而言,看似安全的治疗却并非必然正确的选择,而另一类患者则可通过应用靶向药物治疗以延长生存期。

CML治疗的未来一定是基于患者的个体化特异性治疗策略的出现。

二. 临床表现及辅助检查

本病起病大多较为缓慢,无明显自觉症状。部分病例因疲乏、低热就诊;部分病例因脾脏肿大就诊。也有部分病例,因偶尔的健康体检或血象检查而获诊断。国内统计,上述病例约占15%左右。

CML的表现症状一般为非特异性。患者可出现疲乏、消瘦、食欲减退、体重减轻等虚弱症状。实验室检查的异常往往早于症状的出现,有人认为只有当白细胞明显升高(30~90×109/L)时,才会出现全身症状。典型的CML均有脾脏肿大。脾肿大程度在各病例中表现不一,可以仅肋下刚及,也可以几乎占满腹部而伸入盆腔。脾肿大常与白细胞的总数成正比。当给予羟基脲或联合化疗,细胞数下降时,脾脏可缩小,甚至恢复正常,但脾脏一旦发生纤维化,则极难回复。脾脏质地通常较硬,无压痛,一般可触及脾门。脾脏发生梗死时可有剧烈腹痛,并可发射至左肩;脾区可听见摩擦音。肝脏肿大一般不明显,但也有人报道其发生率有45%左右。

CML首发即表现加速/急变特征的较少,大多到晚期发生。在临床上可表现:

(一) 慢粒加速期

多数患者,加速期一般表现为骨髓增生加速,原始幼稚细胞略有增多的特点。临床上通常表现为进行性贫血及肝脾肿大,可出现体重减轻、发热、腹痛,由于血小板异常可致出血。实验室检查中,白细胞计数增高,嗜碱性粒细胞可能增加,并存在Pelger-Huet细胞,未成熟细胞及NAP积分可能增加。外周血涂片可见异常造血,如异常红细胞、巨大血小板及巨噬细胞碎片,网织红细胞可轻度升高。血小板减少,少数表现为血小板增多。骨髓中可发生骨髓纤维化,其中网硬蛋白(+)。恶性克隆的演化可能伴有异常染色体核型。

(二) 慢粒急变期

慢粒终末期,常可自发或经治疗后发生急变。在慢粒急变时,造血干细胞恶性克隆异常性增殖,可造成多种形式的急变:粒系、淋系、单核系、未分化型,以及较少发生的红系或巨核系急变。

1. 慢粒患者合并有以下临床表现时,要考虑急变的可能性:

(1) 不明原因发热持续5天以上。体温38.50C以上,抗生素治疗无效;

(2) 不能用药物、出血、营养不良等原因解释的进行性难治性贫血;

(3) 明显的出血倾向,顽固性消化道出血、DIC等;

(4) 进行性肝脾肿大,不能被既往的治疗方法所控制;

(5) 肌肉、骨、关节疼痛,对症处理无缓解,少数出现溶骨性损害;

(6) 食欲减退、消瘦、疲劳、盗汗、精神忧郁等症状进行性加剧;

(7) 其他表现如口腔溃疡、淋巴结肿大、神经系统受累、髓外肿瘤形成等。

2. 血象和骨髓象可有如下表现:

(1) 中度或重度血红蛋白减少;

(2) 血小板减少,个别患者可突然剧增;

(3) 白细胞计数常迅速增高,但也有表现减少者,分类中原粒与早幼粒细胞增多,出现Auer小体;

(4) 骨髓象中原粒细胞>30%,随着急变的进展,原粒和早幼粒细胞可充斥骨髓;

(5) 中性粒细胞碱性磷酸酶积分常增加;

据美国国家癌症研究中心报道,急变患者中>80%有脾肿大,50%外周血白细胞升高>50×109/L,60%血小板计数<100×109/L,85%血红蛋白<120g/L,5%嗜碱性粒细胞增高。

3. 生化检查:

溶骨性损害较罕见,可引起高钙血症;血清维生素B12水平升高,嗜碱性粒细胞的产物与血组胺水平有一定的相关,急变期的组胺水平较慢性期高。

4. 染色体检查:

在急变过程中,除原有Ph染色体外,还可并发其他染色体异常,且通常在临床急变前3-6月就可检出。多倍体是最常见的异常,假二倍体,亚二倍体最少。最常见的染色体异常为8号三体(+8);9号三体(+9);17号长臂的等臂染色体(i17);Y染色体缺失。若患者出现非整倍体的染色体改变时,其急变的发生率相对较高。

三. 诊断

(一) 诊断标准

慢粒的诊断主要依据临床表现、血象、骨髓象、细胞化学、染色体和分子生物学检查。2001年WHO对CML的分期诊断制定了标准,具体如下:

1. 慢性期:必须满足以下所有五项标准:

(1)外周血和骨髓中原始细胞<15%;

(2)外周血或骨髓中原始细胞+早幼粒细胞<30%;

(3)外周血中嗜碱性粒细胞<20%;

(4)血小板≥100×109/L;

(5)无髓外侵润(不包括肝脏和脾脏);

2. 加速期:符合以下一项或以上:

(1)原始细胞在外周血及(或)占骨髓有核细胞的10-19%;

(2)外周血中嗜碱性粒细胞≥20%;

(3)与治疗无关的持续性血小板减少(≤100×109/L)或血小板持续增高(≥1000×109/L);

(4)与治疗无关的脾增大;

(5)遗传学显示克隆演变。

同时指出,如巨核细胞增生成片或成簇同时伴有明显的网状或胶原纤维增生,及(或)严重的粒细胞病态造血提示是CML-AP。此点尚未被大量临床分析所验证是否为诊断CML-AP的独立标准;此现象往往与上述5项中的1项或多项共存。

3. 急变期:

(1)外周血或骨髓有核细胞中原始细胞≥20%;

(2)髓外侵润(不包括肝脏和脾脏);

(3) 骨髓活检示原始细胞聚集或成簇。

WHO分型同时指出,约70%为髓性急变,原始细胞可以是粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或任何的组合。20-30%为急淋变。少数病人可同时存在髓系和淋系两系原始细胞群。

(二) 鉴别诊断

本病主要同以下疾病进行鉴别:

(1) 骨髓增殖性疾病:如真性红细胞增多症、骨髓纤维化、出血性血小板增多症患者,有时也可有白细胞数增多,外周血有中性中幼、晚幼粒细胞,酷似CML。但这组疾病各有其临床特点,如真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现,出血性血小板增多症以血小板计数增多为主要特点,白细胞数虽有增多,但均在50×109/L以下,嗜酸及嗜碱粒细胞不增多,幼稚粒细胞可见。慢性骨髓纤维化患者多有贫血,白细胞数也很少超过50×109/L。这3种疾病的中性粒细胞碱性磷酸酶活性增加或正常。

(2) 其他白血病:本病还应该与慢性中性粒细胞白细胞相鉴别。此病少见,白细胞数虽增多,但主要是成熟中性粒细胞,嗜酸及嗜碱粒细胞亦不增多,中性粒细胞碱性磷酸酶活性正常或增高,无PH染色体。还有一些少见的疾病,如嗜酸粒细胞白细胞及嗜碱粒细胞白细胞,它们分别以各阶段嗜酸或嗜碱粒细胞增多为主要表现,且嗜酸与嗜碱粒细胞形态异常,原粒细胞增多。

(3) 类白血病反应:类白血病反应是人体受到各种刺激时,发生类似急性或慢性白血病血象的反应。其常见原因为感染、中毒、癌肿、大量出血、急性溶血、休克或外伤等,尤以感染与癌肿较多见。若能去除病因,类白血病反应可以消失。白细胞数多在50×109/L,很少超过200×109/L。
参考资料
[1].  医脉通   https://news.medlive.cn

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