骨髓增生异常综合征(MDS)

　　骨髓增生异常综合征(MDS)

　　【定义】 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是一组恶性克隆性造血干细胞性疾病，主要表现为病态和无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性白血病进展。该病多见于老年人。

　　【流行病学】 MDS的确切发病率目前还不清楚。其原因可能有三个：①MDS作为新认识的疾病，直到最近才纳入国际疾病分类系统，此前登记的名称不规范，导致疾病登记、死亡确认等资料可靠性差。②MDS的诊断较困难，尤其低危组诊断标准变异大。有研究发现正常人也会出现病态造血，其中多为老年人和吸烟者。50岁以下红系病态造血细胞占0.4%～7.6%，50岁以上占4.0%～28%;粒细胞病态造血分别占3.0%～12.5%和6.0%～29%。吸烟可使病态造血比例增加3.7%左右。③部分MDS患者没有病态造血。

　　英国白血病研究基金会在上世纪八十年代中期对英国总人口的1/4进行流行病学调查显示MDS年发病率约为3.6/10万。90%患者年龄大于55岁。男:女为1.4:1。标化后男、女年发病率分别为4.69/10万和2.51/10万。年龄在75～79岁人群中，男、女MDS发病率分别为34/10万和17/10万。大于80岁者，总发病率为38.85/10万，男、女分别为61.72/10万和28.37/10万。随着年龄增大，发病率呈上升趋势。随后Dusseldorf小组对54.7万人的流行病学调查得出了与英国相似的结果，MDS的总发病率约为4.1/10万，小于50岁者为0.22/10万，50～69岁为4.88/10万，大于70岁者为22.8/10万。瑞典和法国的发病率分别为3.6/10万和3.2/10万。

　　近20年来，MDS的发病率呈上升趋势，除了诊断水平提高外，化疗药物、汽车尾气、杀虫剂和核辐射都可能是诱因。英国的流行病学研究清楚表明MDS发病率逐年上升，1984年为2.38/10万，到1993年为4.59/10万。Dusseldorf小组研究显示1976～1980年MDS的发病率为1.3/10万，而1986～1990年上升到4.1/10万。

　　MDS是老年人最常见的血液系统肿瘤，是急性髓系白血病(AML)的3倍、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和骨髓瘤(MM)的2倍，比全部的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的总发病率还高。当大于65岁时，MDS的发病率已经高于AML，60～64岁时，两者大致相等，小于60岁时，AML发病率高于MDS。20岁以下人群中，MDS的发病率很低[1]。

　　【病因与发病机制】目前还不清楚导致MDS的病因。MDS发病率随着年龄增长而上升，这提示内在导致造血功能衰老的因素在MDS发病机制中起作用。环境和遗传因素也起一定作用。肿瘤化疗中应用的基因毒性药物是高危因素。病例对照研究表明，霍奇金淋巴瘤(HD)、NHL和其它肿瘤患者应用烷化剂后，继发MDS和AML的发病率明显上升，并在5年左右达到峰值。70% 以上的继发性AML患者可观察到病态造血。化疗药物中烷化剂的累积危险度最高，并同累积剂量、化疗时间、烷化剂类型和治疗强度相关。放疗也具有一定危险性。年龄大于40岁复发或化疗时间长的患者危险度更高。烷化剂治疗后发生继发MDS的危险度在10年时为3%-4%，随后逐渐下降。强烈化疗的HD患者的累积危险率可达到10%左右。无论是原发还是继发MDS，男性发病率均高于女性，这可能与环境暴露方式不同或雄激素对造血刺激产生的影响有关。脾切除可能会导致MDS发病率上升。

　　拓扑异构酶Ⅱ抑制剂如蒽环类药物、表鬼臼毒素、依托泊甙也是导致髓系肿瘤的危险因素。此类药物导致的AML部分没有MDS前期，多发生在治疗后1-3年，可有3号染色体异常。与放射线和烷化剂不同，拓扑异构酶导致的MDS多伴有11q23染色体易位。其它原因导致的继发MDS大多为5号或7号染色体异常。

　　原发性和继发性MDS在染色体异常上的共性提示它们在发病机制上具有相似性。虽然只有不到15%的MDS患者既往有细胞毒性药物应用史，但职业或环境暴露于潜在基因毒性药物可能导致了疾病的发生。长期接触苯可导致包括MDS在内的髓系肿瘤的发病率上升5-20倍，与烷化剂相同，发病率与接触时间和强度成正相关。流行病学资料显示其它物质，如溶剂、石化产品和杀虫剂等都是MDS或AML的高危因素。病例对照研究也显示长期大量接触石化产品和溶剂，原发MDS的发病率明显上升。吸烟也是MDS的危险因素之一。

　　基因多态性导致化学突变剂解毒能力降低，从而直接增加了不同个体发生MDS的易感性。如谷胱苷肽S转移酶(GST)能使谷胱苷肽与DNA电子共价结合，编码该酶的基因具有广泛多态性，因而产生的酶在功能上也具有多态性。病例对照研究显示GSTθ裸型和GSTμ裸型者MDS发病率上升，可达到正常人的四倍。GST裸型导致对化疗药物和环境毒物的敏感性增加。另外，微粒体环氧化物水解酶(HYL1)多态性增高和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸奎宁氧化还原酶(NQO1)多态性降低也同AML发病相关。因此，解毒相关酶先天或后天缺陷可能增加MDS发病危险性。

　　大多数成人MDS患者没有家族史，也缺乏确定的遗传易感性。MDS在50岁以下人群中不是常见病，但50岁以下是遗传性疾病的多发年龄。有报道在550例成人MDS中，50岁以下者只占7%。其中14%年轻患者有MDS家族史，有家族史者比例较老年组高35倍。MDS在儿童中也少见，其中1/3具有遗传易感性。最常见的遗传病是21三体。Down综合征儿童发生急性巨核细胞白血病的机率较正常儿童高10-30倍，1%的Down综合征儿童发生急性巨核细胞白血病。其中50%以上患儿前期发生MDS，伴有+8或-7等染色体异常。其它遗传因素包括DNA修复缺陷综合征Fanconi贫血、共济失调-毛细血管扩张、Bloom综合征。先天性疾病如神经纤维瘤病、先天性粒细胞减少症、Kostmann粒细胞缺乏症和Shwachman-Diamond综合征都是MDS的高危因素。恶性转化的Kostmann综合征患者粒系祖细胞G-CSF受体发生突变[2]。

　　MDS发病机制有三个特点：①单克隆造血：间期细胞遗传学、X染色体失活和等位基因多态性分析证实MDS来源于多种潜能造血祖细胞克隆性扩增的结果，这种多能祖细胞能向粒、单核、红、巨核细胞分化。虽然最初的研究显示，MDS克隆累积B淋巴细胞，但最近研究发现这种情况较少。单克隆造血导致了细胞成分改变，如细胞膜上造血因子受体、细胞分化抗原异常，胞浆中各种酶异常，细胞核染色体核型改变。成分改变又导致了细胞分化、成熟等功能上的异常，如各种造血细胞形成异常而导致的病态造血和无效造血。②免疫功能妥协：其主要表现在机体免疫系统针对MDS单克隆细胞不能形成足够有效的免疫监视和免疫清除，导致MDS单克隆细胞不断增殖。其原因可能与导致骨髓造血克隆MDS变的因子同时损伤淋巴细胞系功能或淋巴细胞系也源自更高阶段的MDS克隆有关。③转归趋癌性。MDS单克隆细胞受免疫功能等影响有三种结局。一种情况是免疫功能低下，MDS克隆细胞具有增殖优势，逐步成癌;一种情况是免疫功能与MDS克隆细胞处于平衡状态，MDS克隆在很长时间内不发展成为白血病，但由于MDS克隆的持续存在和免疫系统不断攻击，导致血细胞减少，产生各种并发症，使患者在转变为白血病前死亡;第三种情况是免疫系统有效地清除了MDS克隆，患者为健康人表现，目前技术不能检测到这种情况[3]。

　　【临床表现】 MDS临床表现主要为血细胞减少的症状体征。绝大多数患者有贫血，表现为苍白、乏力、耐受力减低、心绞痛、头晕等。部分患者合并感染或出血。MDS患者易感染的原因一方面同白细胞减少有关，另一方面也同白细胞功能缺陷有关。研究发现MDS患者白细胞趋化功能和微生物杀伤功能存在明显异常。常见的细菌感染部位有皮肤和呼吸道。感染也可隐匿存在，对于抗生素治疗反应差。感染是导致MDS患者死亡最主要的原因。真菌、病毒和分支杆菌感染发生的机率在使用全身免疫抑制剂或细胞毒药物治疗后会明显增高。MDS患者可以出现各种出血性表现，如皮肤粘膜出血点、鼻出血、牙龈渗血、月经增多等，严重者可出现重要脏器出血，如胃肠道出血、呼吸道出血，甚至脑出血，是导致MDS患者死亡的另一主要原因。除CMML外，肝、脾肿大和淋巴结肿大并不常见。部分患者可以出现胸腔积液、心包积液或腹水。

　　【实验室特征】 1 病态造血 MDS血液系统表现呈多样性，最具特征性的是至少一系有病态造血。绝大多数MDS患者伴有贫血，网织红细胞没有相应升高。大于50%的MDS患者就诊时出现全血细胞减少，其他患者为一系或二系血细胞减少。小于5%的患者不伴有贫血。

　　红细胞形态通常为正常或大细胞性，部分RARS可为小细胞低色素性或细胞大小不一。最常见的红细胞形态异常是巨大椭圆形细胞，其它异常包括椭圆形红细胞、泪滴样红细胞、红细胞碎片、口形细胞和棘形细胞。外周血中还可出现嗜碱点彩、Howell-Jolly小体和巨幼样变的有核红细胞。骨髓中红系病态造血在细胞核的表现主要包括巨幼样变、核出芽、核间桥、多核、核破碎等，胞浆改变包括环形铁幼粒、空泡形成和PAS阳性等。红系病态造血较有意义的指标是核发育异常现象，如多核、奇数核和染色体疏松等。

　　50%以上的MDS患者诊断时有白细胞减少，主要以粒细胞减少为主。外周血可以见到幼稚粒细胞。如果出现Auer应诊断为RAEB-t。粒细胞最常见的改变为核分叶减少，即“假Pelger-Huet”畸形。粒细胞胞浆颗粒减少或缺如。细胞核呈环形或棒形，继发MDS较常见。偶可见到“假Chediak-Higashi”畸形和先天性骨髓粒细胞缺乏症样形态特征。粒细胞过氧化物酶和碱性磷酸酶活性降低，单核细胞特异性酯酶升高。中性粒细胞吞噬、杀菌、粘附和趋化功能缺陷，对细菌感染的抵抗力降低。这种异常多见于7号染色体缺失的患者。

　　25%MDS患者在诊断时有程度不同的血小板减少，但单纯血小板减少者少见。5q-综合征可出现血小板增多。巨大血小板、巨核细胞分叶不良是常见的形态异常，常见的巨核细胞形态异常包括淋巴样小巨核细胞、单圆核巨核细胞和多圆核巨核细胞以及巨核细胞颗粒减少等。

　　不仅CMML会出现单核细胞增多，其它类型MDS也常出现单核细胞比例升高。但CMML多要求单核细胞绝对数超过1×109/L，并经常伴有粒细胞增多。骨髓增生明显活跃，粒细胞增生明显活跃，部分细胞兼有中幼粒细胞和单核细胞形态特点。

　　2 骨髓病理 骨髓活检病理在MDS诊断和预后中有重要价值。它不仅能判定骨髓增生程度、发现骨髓结构异常，而且能排除导致病态造血的淋巴瘤和转移癌。大多数MDS患者骨髓活检病理显示骨髓增生活跃或明显活跃，少部分为增生减低，提示血细胞减少主要为无效造血所致。骨髓活检标本中原始粒细胞或早幼粒细胞成簇分布于骨髓中央部分，远离骨小梁的血管结构和骨内膜表面，这称为“幼稚前体细胞异常定位”(ALIP)。一个部位存在3个或3个以上的ALIP现象，称为“ALIP阳性”。ALIP常见于RAEB患者。如果其它类型MDS出现ALIP现象，多提示很快进展为急性白血病。骨髓活检对于低增生性MDS、伴骨髓纤维化MDS的诊断具有重要作用，另外，病理对于巨核细胞的判定也有参考价值。

　　3 细胞遗传学 细胞遗传学在MDS诊断、预后和发病机制研究中发挥非常重要的作用。常规染色体核型检测发现40-70%的原发MDS和95%的继发MDS有克隆性染色体异常。原发MDS中常见的核型异常发生在8、5、7、Y、17和20号染色体。继发MDS多为复杂染色体核型改变。有研究发现随着MDS危险程度的升高，异常染色体的发生率也上升。各亚型核型异常的发生率为RA(24%)、RARS(29%)、RAEB-1(35%)、RCMD-RS(37%)和RAEB-2(38%)。如果形态学特点符合MDS，伴有染色体异常，则强烈支持MDS诊断。近年来研究发现，染色体异常可以先于形态学改变出现。鉴于染色体异常在MDS预后和转白中的重要性，国际预后评分系统(IPSS)等都将染色体异常放在重要位置。

　　4 造血干、祖细胞体外培养 MDS患者体外干、祖细胞培养常出现白血病样生长方式，CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E、CFU-GM、CFU-MK集落形成减少或无生长，cFU-GM集簇增多，集落/集簇比例降低。

　　5 免疫表型 MDS克隆细胞表面分化抗原表达异常，免疫表型检测对于病态造血不明显MDS的诊断有重要的参考价值。CD34+细胞和(CD33++CD13+)/CD15+比值检测有助于判定髓系细胞分化状态，对诊断和分型也有参考价值。但应注意骨髓取材时，经常有数量不等的血液混入，CD34+细胞的结果不一定完全与骨髓内情况一致。另外，不是所有的原始细胞都表达CD34，因此CD34+细胞不能完全等同于原始细胞，诊断和分型时不能用CD34+细胞百分率代替原始细胞百分率。

　　【分型与诊断】 根据外周血和骨髓不明原因的二系或三系病态造血，FAB协作组将MDS分为五个亚型，难治性贫血(RA)、RA伴环形铁幼粒细胞(RARS)、RA伴原始细胞增多型(RAEB)、转化型RAEB(RAEB-t)和CMML。虽然FAB分类存在不少问题，但其可重复性好，仍然被广泛应用。文献报告1640例MDS患者根据FAB分型，346例(21%)为RA，303例(17%)为RARS，219例(13%)为CMML，614例(37%)为RAEB，159例(12%)为RAEB-t。虽然应用广泛，但仍有部分MDS患者不能应用FAB标准进行分类。这在治疗相关性MDS中尤其明显。这种病例包括不能分类的MDS(MDS-U)或难治性血细胞减少伴多系病态造血(RCMD)。

　　CMML外周血单核细胞超过1000/ul，骨髓一系或多系发育异常;外周血原始细胞不超过5%，骨髓原始细胞不超过20%。对于MDS中是否包括CMML一直存在争论，因为CMML具有与慢性粒细胞白血病(CML)相似的骨髓增殖性疾病特点。回顾性研究Ph染色体阴性CML患者，许多患者符合CMML或其它MDS诊断，分子监测BCR/ABL融合基因和荧光原位杂交(FISH)是鉴别两者的依据。

　　FAB分型标准有明显的缺陷，如贫血本身不具有特征性形态特点，RA也不适用于主要为粒、巨核系异常的MDS患者。最近，WHO提出新的分型标准[4]。新标准认为只有一系发育异常即可诊断为MDS，并根据发育异常涉及的范围和原始细胞的多少建立了新的亚型。取消了RAEB-t亚型，将其归入AML。提出了5q-综合征亚型，描述5q31-33染色体缺失患者。单一非红系发育异常的MDS称为不能分类的MDS。回顾性地应用WHO分型标准研究结果表明，WHO标准在预后方面更准确，但不如FAB联合国际预后评分系统(IPSS)。WHO分型标准提出了一个新的分类，骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病综合征，用来描述既有发育异常又有骨髓增殖的疾病，包括CMML，不典型CML，青少年粒单核细胞白血病(JMML)。CMML的诊断标准需要白细胞数量大于13000/ul。根据原始细胞百分比和是否嗜酸细胞增多进一步分为三个亚型。第三型特征性出现染色体5q-上的血小板衍生生长因子(PDFG)-β受体基因重排，导致组成性受体激活。

　　表3 慢性粒单核细胞白血病 WHO诊断标准

　　1、外周血单核细胞数量持续>1×109/L。

　　2、无Ph染色体或BCR/ABL重排的证据。

　　3、外周血和骨髓原始细胞<20%< font="">

　　4、一系或多系发育异常。如无发育异常，需符合1-3条，并符合下列2条：

　　①存在克隆性染色体异常;

　　②单核细胞增多持续时间超过3个月，除外其它原因导致的单核细胞增多。

　　表4 慢性粒单核细胞白血病 WHO分型

　　CMML-1外周血原始细胞<5%，骨髓原始细胞<10%< font="">

　　CMML-2外周血原始细胞5-19%，骨髓原始细胞10-19%

　　CMML伴嗜酸细胞增多符合CMML-1或CMML-2标准，外周血嗜酸性粒细胞>1.5×109/L

　　患者出现不明原因持续血细胞减少或单核细胞增多时需考虑MDS的可能。应详细询问病史和查体，尤其是否使用过抗肿瘤药物及放射治疗、MDS/AML家族史、反复感染或出血史，是否存在苍白、感染、青紫及脾肿大等。应结合血常规、骨髓涂片、铁染色、活检和染色体等检查。仔细检查外周血和骨髓细胞形态是否存在病态造血。存在病态造血并不一定是MDS，需进一步排除其它可导致病态造血的疾病，如巨幼红细胞性贫血、免疫相关性血细胞减少症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、HIV感染、结核病和酗酒等。红细胞叶酸和血浆维生素B12水平检查有助于除外巨幼红细胞性贫血。自身免疫指标、PNH克隆检测对于MDS的鉴别有重要作用。CMML需检测是否有5q31-33易位导致的PDGFRβ基因重排。有时，必要的实验性治疗(如补充造血原料或免疫抑制治疗)对MDS鉴别诊断也是很重要的。总之，MDS诊断应依据是否有异常克隆造血(病态造血和无效造血是异常克隆造血的部分表现)及除外其它疾病。确诊MDS后再根据FAB标准或WHO标准分型。发展角度看，按WHO标准分型为宜。

　　【鉴别诊断】

　　1、免疫相关性血细胞减少症 血象三系或两系、一系血细胞减少,但网织红细胞或(和) 中性粒细胞百分比不低;骨髓红系或(和) 粒系百分比不低,或巨核细胞不少,易见红系造血岛或嗜血现象。骨髓细胞自身抗体检测阳性。肾上腺皮质激素或(和) 大剂量人静脉丙种球蛋白治疗有效(脱离成分输血且一、两系或三系血细胞有不同程度恢复)。

　　2、再生障碍性贫血 全血细胞减少，网织红细胞百分比及绝对值均减少;肝脾不大;骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有造血细胞明显减少，非造血细胞明显增多)，骨髓小粒空虚，骨髓活检显示造血组织减少，脂肪组织增加;能除外引起全血细胞减少的其他疾病。

　　3、阵发性睡眠性血红蛋白尿症 是造血细胞膜获得性缺陷引起的对激活补体异常敏感的一种溶血性疾病。可表现与睡眠相关间歇发作的血红蛋白尿、全血细胞减少或反复血栓形成。造血细胞膜上CD55和CD59缺失。部分病例(红系PNH克隆可发育至外周成熟红细胞)酸溶血、蔗糖溶血、蛇毒因子溶血和尿含铁血黄素试验阳性，部分病例仅可测及造血细胞膜GPI锚连蛋白缺失或PIG-A基因异常。

　　4、其他疾病 结核病、HIV感染和砷剂等中毒均出现明显病态造血，需通过病史、查体和相关化验进行鉴别。

　　【治疗】 MDS的治疗应建立在IPSS危险度分级的基础上，根据患者的年龄、体能状态以及患者的意愿选择个体化治疗。低危和Int-Ⅰ患者治疗以改善血细胞减少导致的症状和提高生存质量为主，而Int-Ⅱ和高危患者则以去除恶性克隆、重建正常多克隆造血、延长生存时间为主要目标。部分高龄或合并重要脏器功能不全的Int-II高危MDS患者可仅以改善生存质量、延长生存时间为主要治疗目标[5-7]。

　　1、支持治疗 目前MDS的标准治疗方案仍然是支持治疗。支持治疗包括对患者进行定期监测、心理社会支持、生存质量评估。患者出现贫血并产生明显症状时输注红细胞(最好去白细胞)，严重血小板减少或因血小板减少导致出血时输注血小板。对于计划进行移植的患者，输注的血液制品应进行照射。血小板输注无效或严重血小板减少时，可应用氨基已酸等抗纤溶药物。中性粒细胞较低者应预防并控制感染。

　　2、高铁负荷的处理 虽然特异性治疗可以减少输注红细胞的数量，但部分患者治疗无效，需要长期输注红细胞，并导致铁负荷过高。因此，有效地处理由此导致的铁沉积是MDS治疗的一个重要方面。通过对长期大量输注红细胞患者(如地中海贫血、MDS)的研究，已经清楚慢性铁负荷过高的病理生理过程及其对肝脏、心脏和内分泌功能的毒性。当血浆铁超过转铁蛋白结合能力时，非转铁蛋白结合铁(NTBI)升高，与氧结合形成氢氧根和氧自由基，导致脂质过氧化，细胞膜、蛋白质、DNA和器官损伤。MDS和地中海贫血患者应用铁螯合剂治疗研究表明，铁螯合剂可以预防和逆转铁高负荷导致的损伤。对于既往存在心功能或肝功能不全的患者，去铁治疗尤为重要。对于既往输注红细胞数量达到20-40单位以上或预期继续输注红细胞或血清铁蛋白大于2500mg/L的患者，建议应用去铁铵治疗。去铁治疗患者多为低危患者，病程相对较长，输注红细胞的数量较多。对于合并心功能或肝脏功能不全的患者，去铁治疗宜尽早进行。治疗过程中需要监测血清铁浓度，使其下降至1000mg/L以下。超导量子干涉设备(SQUID)和MRI检测对于铁负荷监测的灵敏度高于血清铁浓度。去铁铵治疗剂量为1-2mg，夜间皮下注射，每周5-7次。因去铁铵半衰期短，不建议静脉用药。用药期间应定期监测视力、听力和肾功能。由于去铁铵需要长时间皮下用药，口服铁螯合剂更容易被接受，目前该类药物有Ferriprox和ICL670。

　　3、造血细胞因子 对于伴有症状的难治性血细胞减少患者，可考虑应用细胞因子。如反复感染或难以控制的感染患者，可以应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF);伴有明显症状的贫血患者可应用红细胞生成素(EPO)。

　　EPO±G-CSF能提高部分患者血红蛋白浓度，减少输血次数。RA和RAEB患者，如果出现贫血症状、血清EPO水平小于500U/L，需要输血量较少(每月不超过2个单位)，可应用rHu EPO治疗，150-300U/kg/d，皮下注射，2-3个月。对于无效患者，可加用rHu G-CSF，1-5ug/kg/d，皮下注射，2-3个月，使白细胞维持在6-10×109/L。如无效，停用细胞因子;如有效，可逐渐减量，维持血红蛋白在稳定水平。

　　对于有贫血症状、血清EPO水平小于500U/L，需要输血量较少(每月不超过2个单位)的RARS患者，可应用rHu EPO联合rHu G-CSF治疗，rHu EPO 150-300U/kg/d，皮下注射;rHu G-CSF，1-5ug/kg/d，皮下注射，2-3个月。如无效，停用细胞因子;如有效，可逐渐减量，维持血红蛋白在稳定水平。

　　血清EPO水平大于500U/L的患者对EPO和G-CSF治疗反应差，不建议使用。

　　4 低强度治疗 低强度治疗包括低强度化疗、法尼基转移酶抑制剂、抗血管形成药物等。

　　低强度化疗药物主要有小剂量阿糖胞苷、小剂量马法兰、5-氮胞苷。既往认为小剂量阿糖胞苷治疗MDS具有诱导分化作用，目前认为其作用主要仍为细胞毒性作用。小剂量马法兰可用于年龄较大、高危的MDS患者。5-氮胞苷(azacytidine)是甲基化酶抑制剂，能降低白血病转化的危险性，提高患者的生存质量，延长生存期。有效率在60%左右。主要适用于进展型和相对高危MDS。具体用法为：75mg/m2/d, 皮下注射，连续7天，每月一疗程，共4-6个疗程。该药目前已经获得FDA批准用于治疗MDS。Decitabine(5杂-2脱氧胞苷)也是一种甲基化酶抑制剂。其治疗MDS总有效率为49%，高危组可达到64%，大约30%的患者出现细胞遗传学缓解。

　　法尼基转移酶抑制剂(FTI)　<20%的MDS患者有RAS原癌基因突变。RAS基因超家族编码GTPase，GTPase是信号传导、细胞增殖和维持恶性表型的关键调节成分。法尼基转移酶是Ras-GTPases翻译后修饰的第一酶，也是其限速酶。Tipifarnib (R115777, Zarnestra) 和lonafarnib (SCH66336，Sarasar)是目前完成II期临床试验的FTI药物。98例进展期MDS和不适合化疗的老年AML患者的Tipifarnib试验表明有效率为44%，CR为21%，治疗相关死亡率为7%。Lonafarnib　II期临床试验显示红系有效率为35%，血小板有效率为22%，43%患者原始细胞减少50%以上。副作用主要有腹泻和低钾。该类药物可能成为进展期MDS和老年AML治疗的有效药物。

　　抗血管形成药物　沙利度胺具有抗血管形成和肿瘤坏死因子抑制特性，是第一个试用于MDS治疗的同类药物。该药神经毒性大，有效率低。Lenalidomide (CC-5013/Revlimid)是沙利度胺的衍生物，无神经毒性。它是配体介导细胞反应调节剂，作用包括增强抗原起始免疫反应、调节整合素亲和性、抑制新生血管的营养、增强原始细胞对促红细胞生成素的反应。在I期临床试验中，24/36患者有效，21/36脱离输血。疗效同染色体核型相关，5q31.1缺失患者有效率为91%，正常核型者为68%，其他患者为17%。IPSS低危组有效率为72%，高危组25%。进行核型分析的患者中65%出现细胞遗传学反应，异常分裂相减少50%以上。其中67%为完全缓解，主要为5q31.1缺失患者。缓解时间持续较长，中位随访时间81个月，脱离输血的中位时间达到48周以上。粒细胞减少、血小板减少是最常见的副作用，呈剂量依赖性，61%的患者因此而停药或减量。Lenalidomide可能成为5q31.1缺失MDS有效疗法。

　　三氧化二砷 三氧化二砷能共价结合并耗尽细胞中富含巯基蛋白质如谷光甘肽，并具有抗血管形成特性。它能抑制谷光甘肽过氧化物酶，使过氧化物产生增加，破坏线粒体呼吸和线粒体膜完整性，抑制抗凋亡蛋白，启动caspase介导的凋亡反应。在MDS和AML中，它还可抑制VEGF-A相关原始细胞增殖，直接作用于新生血管内皮细胞。3个临床试验结果显示，其有效率在20-25%，但基本没有完全缓解和部分缓解者。

　　5 高强度治疗 高强度治疗包括强烈诱导化疗和造血干细胞移植。高强度治疗虽然改变自然病程的机率大，但治疗相关死亡率较高。

　　同原发AML相比，MDS和MDS相关性AML标准化疗完全缓解率低、骨髓抑制期长、缓解时间短、复发率高、化疗期间病死率高。这可能与两方面因素有关，一是多数MDS患者年龄较大，二是MDS干细胞和骨髓基质细胞有着完全不同于AML的生物学特性(包括预后不良染色体核型、更早的干细胞表型、多药耐药标志表达增高)。最近研究结果表明，目前应用的几个强烈化疗方案(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷、氟达拉滨+阿糖胞苷、拓扑替康+阿糖胞苷)在疗效上没有显著差异，但较其它AML传统化疗方案疗效好)。

　　造血干细胞移植

　　HLA相合同胞供者移植的MDS患者无病生存率为(DFS)29-40%，非复发死亡率为37-50%，复发率23-48%。影响移植效果的因素有年龄、发病时间、疾病状态、骨髓原始细胞数量、染色体异常、干细胞来源、去T、供者类型和预处理方案。欧洲骨髓移植组结果表明由于治疗相关死亡率(TRM)下降，1989年以后进行移植者3年DFS和OS均提高。西雅图报道采用马利兰预处理方案，并使其在血中维持在800-900ng/mL的浓度能提高移植的疗效。利用GCSF动员的外周血干细胞作为干细胞来源进行移植，植入失败的机率明显低于骨髓干细胞，并且有较强的移植物抗MDS效应。它能缩短中性粒细胞和血小板减少的持续时间，使TRM下降。低危MDS采用清髓方案复发率低，长期DFS>50%。MDS的最佳移植时间目前还不清楚。CMML伴有原始细胞>5%、中性粒细胞>16×109/L、单核细胞>2.6×109/L者预后差，应选择移植。移植的2年DFS为18%，复发率为42%。多个研究组的数据均证实年龄和分期对于OS、DFS和复发率有独立预后意义。年青和低危是预后好的因素。染色体异常是影响移植效果的重要因素。复杂核型7年复发率高达87%。IPSS高危、中危、低危组EFS分别为6%、40%和51%，复发率分别为82%、12%和19%。法国移植治疗tMDS/AML 2年EFS、复发率、TRM分别为28%、42%和49%。去除T淋巴细胞虽然降低了TRM，但增加了复发率，对移植疗效影响不大。

　　非清髓预处理方案(RIC)的主要原理是减少清髓方案的相关毒性，利用输注淋巴细胞的移植物抗MDS效应。RIC在很大程度依赖对受体免疫功能的强烈抑制作用，以有利于移植物植入并建立完全供者嵌合型。Kröger应用氟达拉滨、马利兰和ATG组成的非清髓方案治疗37例MDS/tAML，TRM为27%，复发率为32%，3年DFS为38%。高危染色体异常和HLA相合无关供者预后差。西班牙研究组应用氟达拉滨、马利兰方案治疗37例MDS/AML，TRM只有5%，有GVHD组1年疾病进展率为13%，而无GVHD组为58%。研究表明移植物抗MDS/AML反应对减少RIC后复发至关重要。Stuart采用氟达拉滨和TBI(2Gy)治疗71例MDS和14例MPD，18月复发率为32%，18月生存率为40%。EBMT结果为24例患者中54%复发。英国采用氟达拉滨、马利兰和alemtuzimab方案治疗62例MDS，同胞供者和无关供者1年DFS分别为61%和59%。目前还不能确定清髓和非清髓方案治疗MDS的优劣。

　　无关供者移植　2年DFS为28%-38%，复发率为28%-35%，非复发死亡率为48%-58%。年龄大、病程长同非复发死亡相关。急性GVHD同复发呈负相关。510例无关供者移植的MDS结果显示1993年后DFS明显提高。

　　半相合相关供者移植　EBMT治疗91例患者的结果显示3年DFS、生存率和复发率分别为28%、31%和18%。TRM为66%，明显高于其它移植方法。

　　自体干细胞移植　对于无合适供者的MDS患者强烈化疗是一种选择。CR在15-65%，但缓解期短，复发率高。染色体核型有重要预后价值，正常核型组DFS为16.5月，异常组为4月。EORTC和MD Anderson肿瘤中心的结果都证明MDS化疗的CR和EFS均低于AML。EBMT采用自体移植治疗79例MDS/sAML，2年生存率、DFS和复发率分别为39%，34%和64%。EORTC, EBMT和GIMEMA等比较了异基因移植和自体移植治疗MDS159例的结果显示，4年EFS的分别为23%和22%。结果表明异基因移植和自体移植都可以用于治疗高危MDS/sAML。研究结果同MD Anderson肿瘤中心应用含大剂量Ara-C方案治疗MDS的结果进行了比较，CR无差异，4年DFS移植组高于化疗组(29%和17%)，OS无差异。目前认为MDS完全缓解后动员的干细胞为正常克隆，大部分患者动员后的干细胞数量能满足移植的需要。

　　年轻MDS患者如果有配型相合的同胞可选择异基因移植。如果在疾病初期行SCT可能取得长期DFS。因为在原始细胞少时移植的结果较好，因此进展期患者在SCT前应进行化疗减轻肿瘤负荷。MDS患者TRM和复发率高，使其移植疗效差于原发AML。无HLA相合同胞者，自体移植是一个选择。取得完全缓解和采集到足够数量的干细胞是其先决条件。

　　【疗效标准】 MDS治疗疗效标准现多采用MDS国际工作组制定的标准，主要包括疾病病程的改变、细胞遗传学改善、生存质量和血液学指标改善四个方面[8]。

　　一、改变疾病自然病程:

　　1、完全缓解(CR):

　　①骨髓:三系增生正常无病态造血。可以出现轻微巨幼样变,但不应出现假Pelger-Huet、环形铁粒幼细胞及巨核细胞病态造血。原始细胞比例<0.05。红系细胞比例若低于0.5，原始细胞比例按全部有核细胞计算;红系细胞比例若超过0.5，原始细胞比例按非红系细胞计算。< font="">

　　②外周血：Hb>110g/L(不输血,不用Epo);

　　③中性粒细胞≥1.5×109/L(不用髓系集落刺激因子);

　　④血小板≥100×109/L(不用TPO);

　　⑤无原始细胞;

　　⑥无病态造血。

　　以上绝对值需持续至少2个月以上。因治疗需要进一步巩固或强化而未满2个月的患者,可从再次治疗开始时评价疗效。

　　2、部分缓解(PR):除骨髓原始细胞比例较治疗前至少降低50%或FAB分型至少降1个等级(不计细胞形态学变化)。其它指标符合完全缓解标准。以上绝对值需持续至少2个月以上。

　　3、稳定:未达到部分缓解,但疾病未进一步恶化,持续至少2个月。

　　4、失败:治疗中患者死亡或疾病恶化(血细胞减少加重;骨髓原始细胞增多;FAB分型进展到更高一级)。

　　5、复发:满足三者之一:

　　①骨髓原始细胞比例升至治疗前水平;

　　②中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降了50%以上;

　　③血红蛋白至少降低20g/L或有输血依赖性。(除外急性感染、胃肠道出血和溶血等原因导致的输血)。

　　6、疾病进展恶化:

　　① 骨髓原始细胞<0.05的患者:原始细胞增长50%或超过0.050;< font="">

　　② 骨髓原始细胞在0.05～0.1的患者:原始细胞增长50%或超过0.1;

　　③ 骨髓原始细胞为0.1～0.2的患者:原始细胞增长50%或超过0.2;

　　④ 骨髓原始细胞为0.2～0.3的患者:原始细胞增长50%或超过0.3;

　　⑤ 以下三者之一:中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降50%以上;血红蛋白至少降低20g/L;有输血依赖性。

　　7、疾病转化:转化为急性髓系白血病(原始细胞比例超过0.3)。

　　8、生存和无进展生存。

　　二、细胞遗传学标准(应用经典细胞遗传学技术至少分析20个间期分裂相)

　　完全缓解:治疗前有染色体核型异常,治疗后消失。

　　部分缓解:异常核型细胞数减少50%或更多。

　　荧光原位杂交(FISH)可用于已知细胞遗传学异常的辅助检查方法。

　　三、生存质量:生活质量评估遵循FACT调查表,机体生理状况、功能、情感、社会和精神生活等方面明显改善。

　　四、血液学指标改善标准(HI)(以下标准需在无细胞毒性治疗情况下持续2个月)

　　1、血红蛋白疗效标准(HI-E)

　　显效:治疗前血红蛋白低于110g/L，治疗后血红蛋白上升20g/L;治疗前有红细胞输注依赖性,治疗后脱离输血。

　　有效:治疗前血红蛋白低于110g/L,治疗后血红蛋白上升10～20g/L;治疗前有红细胞输注依赖性,治疗后输血量减少50%。

　　2、血小板疗效标准(HI-P)

　　显效:治疗前血小板低于100×109/L,治疗后至少上升30×109/L;治疗前有血小板输注依赖性,治疗后血小板数稳定在安全水平脱离血小板输注。

　　有效:治疗前血小板低于100×109/L,治疗后上升50%或净增长(10～30)×109/L。

　　3、中性粒细胞疗效标准(HI-N)

　　显效:治疗前中性粒细胞绝对值低于1.5×109/L,治疗后增长100%或至少净增长0.5×109/L。

　　有效:治疗前中性粒细胞绝对值低于1.5×109/L,治疗后增长100%,但净增长不足0.5×109/L。

　　4、血液学指标改善后复发或恶化标准:满足下列条件之一

　　① 中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降了50%以上;

　　② 血红蛋白至少降低20g/L;

　　③ 有输血依赖性。

　　评价CR、PR和HI的各项指标应在治疗结束至少1周后连续纪录2次。

　　【预后】MDS是一组异质性较大的疾病，影响预后的因素主要分为四个方面：①异常造血克隆负荷，包括FAB分型、ALIP和体外培养生长方式;②造血细胞受影响的外显率和成熟障碍的严重程度，包括血细胞减少累积的细胞种类，病态造血累及的细胞种类、细胞减少和严重程度和CD34+细胞的百分数;③遗传学异常，包括细胞遗传学核型改变模式、DNA倍体和原癌基因突变;④临床和病理学特征，包括原发或继发性、骨髓纤维化程度、ALIP和粒细胞瘤等。年龄对预后也有重要价值。

　　影响预后的因素众多，单一因素不准确预测白血病转化和生存情况，因此综合多因素的基础上建立了MDS评分系统，主要有Bournemouth、FAB、Spanish、Simplified 3-D、Dusseldorf、Lille、Lausanne- Bournemouth和IPSS。目前IPSS应用最为广泛。该系统是通过分析单纯支持治疗的800多例原发MDS得出的结果，因此更能反映MDS的自然病程，可以作为选择治疗方法的基准[9]。

　　表5 国际预后评分系统(IPSS)

　　00.511.52

　　骨髓原始细胞(%)<5< font="">5-10—11-2021-30

　　染色体核型良好中等差

　　血细胞减少0/1系2/3系

　　注：染色体核型良好者包括：正常核型、-Y、5q-、20q-;染色体核型差者包括：复杂核型(3种及以上异常核型)和7-;其它核型为预后中等核型。

　　表6 IPSS分组生存和转白危险度

　　IPSS危险度分组

　　低危Int-1Int-2高危

　　评分00.5-11.5-2≥2.5

　　转白率(%)19303345

　　中位转白时间(年)9.43.31.10.2

　　中位生存时间(年)5.73.51.20.4