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特发性血小板减少些紫癜治疗

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  一、概况

  特发性(或原发性)血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura ,ITP)是一种由外周血小板破坏过多(一般是正常的20倍以上)所引起的常见出血性疾病。其特征为外周血中的血小板数大幅度下降,临床上有出血现象,血小板存活时间缩短以及骨髓中巨核细胞代偿性增生。50年代以来,有很多证据显示ITP的血小板破坏涉及免疫机制,故亦被名为免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia),或自身免疫性血小板减少性紫癜(Autoimmune thrombocytopenia ,ATP)。本病最早由美国科学家Werlholf于1735年报告,古早先曾被称为Werlholf病。

  ITP的发病率大约为1.67/10万人口,每年约有新病人1700~4000例(日本)。国内一般认为ITP大致占出血性疾病的70%。

  ITP分为急性型(AITP)与慢性型(CITP)两种。前者多见于儿童,85%的患者小于8岁,男女发病率相当,病程多呈自限性,80%以上可自愈,大部分患者的血小板在6周内恢复正常,复发者少见。后者约占ITP病人的80%,多见于20岁~50岁的成年人,尤多见于年轻及中年女性,男女发病之比为1:1.86~1:3。90%以上不能自行缓解。

  二、现代医学对ITP发病机理与治疗方法研究现状

  (一)发病机理

  儿童ITP(相当于AITP)是急性病毒感染后的一种天然免疫反应,病毒一旦被清除便获痊愈。成人ITP(相当于CITP)是一种自身免疫性疾病。

  发病机理研究的焦点集中在免疫机制如血小板相关抗体(PAIgG)、红细胞免疫功能、循环免疫复合物(CIC)、淋巴细胞亚群及血小板膜的改变等。结果显示,ITP是机体对血小板相关抗原发生免疫反应,产生抗血小板抗体,进而致敏血小板,导致其在网状内皮系统被过早破坏。

  人们长期以来一直遗及免疫性血小板减少性紫癜有可能由自身抗体介导,理由是罹患本病的母亲所生的新生儿可发生短暂的血小板减少,这种怀疑已被下面事实所证实:正常人在被动输入患者的血浆(包括富含IgG成分的血浆)时,也可发生短暂的血小板减少。被IgG型自身抗体包被的血小板主要在肝脏和脾脏中通过巨噬细胞表达的Fcγ而被加速清除。大多数病人都有血小板生成的代偿性增加,而在另一些病人中,血小板生成似乎受损,其原因为抗体包被的血小板在髓内被巨噬细胞破坏,或巨核细胞生成被抑制。血小板生成素水平并不升高,提示巨核细胞群总体正常。

  已优对自身抗原特征进行详细分析的文献报道。第一种被鉴定出的抗原是基于以下情况而被识别的:有糖蛋白IIb/IIIa复合物遗传性缺陷的血小板不能与免疫性血小板减少性紫癜抗体发生结合。此后,鉴定出了各种能与糖蛋白Ib/IX、Ia/Iia、IV、V和其他血小板抗原决定簇发生反应的抗体,并且普遍存在抗多种抗原的抗体。血小板在抗原提呈细胞内被破坏——据推测(尽管并不一定必然发生)由抗体启动,可产生一系列新抗原,产生足够多的抗体来引起血小板减少性紫癜。

  自然发生的抗糖蛋白IIb/IIIa抗体有轻链使用方面的克隆限制,由噬菌体抗体库生成的抗体有VH基因表达的高度限制。这些抗体的抗原结合部位的序列测定结果证实,这些抗体由数量有限的几种B细胞株通过抗原驱动的亲和力选择和体细胞突变而生成。ITP的成年患者经常有HLA-DR+T细胞数增加、可溶性白介素2受体数量增加,以及表明T辅助细胞前体细胞和1型T辅助细胞活化的细胞因子特征。在这些病人中,T细胞暴露糖蛋白IIb/IIIa片断后刺激抗体合成,而暴露天然蛋白后并无类似反应。这些体内隐性抗原决定簇的衍生和T细胞持续活化的原因尚不清楚。

  现在用于治疗ITP的方法主要针对抗体产生的各个环节和血小板的致敏、清除及代谢产物等不同方面。

  遗传学

  ITP已在单卵双胎中和一些家系中获得确诊,人们已经注意到在家系成员中有自身抗体产生的倾向。某些种族人群中HLA-DRw2和DRB1*0410等位基因发生率增加的情况已引起关注。HLA-DR4和DRB1*0410等位基因分别与皮质类固醇疗效不好和良好相关,而HLA-DRB1*1501与脾切除疗效不佳相关。但是众多研究(尽管微小规模的研究)都未能证实ITP与I类或II类特异性主要组织相容性复合体多态性有一致的相关性。

  血小板破环的机理可归纳为两方面:1.抗血小板抗体IgG先通过其Fab片段与血小板膜上的相关抗原特异性结合,暴露出Fc片段,并与巨噬细胞的Fc受体结合,引起血小板被吞噬破坏。2.CIC通过其IgG分子上Fc片段与血小板上Fc受体结合,并激活补体,使补体固定于血小板上,最终被巨噬细胞识别和破坏。

  血小板破坏场所主要是脾、肝及骨髓,尤以脾脏破坏最多。脾脏也是抗血小板抗体产生的主要场所,其次为骨髓。

  本病尚有血小板聚集与粘附功能的异常。

  自由基在其发病过程中亦有作用。发病时大量CIC形成,激活补体系统。在吞噬和清除CIC时呼吸爆发,氧消耗增加,磷酸戊糖通路代谢活性增高,产生大量超氧阴离子,导致血管内皮细胞、血管基底膜和组织基质发生改变,加重或诱发出血。

  血管内皮细胞能合成与释放多种活性介质,调节血管平滑肌的舒缩,其本身骨架结构的改变又能影响血管的通透性,也是ITP的重要环节。血小板对内皮细胞有支持和保护作用以维持血管屏障,使红细胞不能穿过血管内皮而逸出血管外。当血管受损时,血小板粘附在暴露的内皮下组织上,并释放其内含物,如ADP、血小板第4因子(PF4)、β-血小板球蛋白(β-TG)和血小板衍生的生长因子(PDGF)等。它还通过膜磷脂代谢途径形成血栓烷A2(TXA2)ADP。TXA2及局部形成的凝血酶促使循环中的血小板活化,发生粘性变形,在纤维蛋白参与下聚集成团,凝血酶与血小板的分泌物又反馈性地促使内皮细胞合成并释放前列环素(PGI2),抑制血小板过多聚集,从而使止血血栓的形成局限于受损的血管处。

  诊断

  ITP的诊断仍采用排除法。

  诊断标准(1986年12月)

  1. 多次化验检查血小板计数减少。

  2. 脾脏不增大或仅轻度增大。

  3. 骨髓检查巨核细胞数增多或正常,有成熟障碍。

  4. 以下五点中应具备任何一点:

  ⑴泼尼松治疗有效。

  ⑵切脾治疗有效。

  ⑶PAIgG增多。

  ⑷PAC3增多。

  ⑸血小板寿命测定缩短。

  5.排除继发性血小板减少症。

  本病继发型的发生常与下列疾病或状态有关:系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、免疫缺陷状态(IgA缺乏和常见变异型低丙种球蛋白血症)、淋巴增生性疾病(慢性淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病和淋巴瘤)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、丙型肝炎病毒感染和药物治疗如肝素、奎尼丁等。在不足三月的婴儿中,应排除被动获得的自身免疫性或同种异体免疫性血小板减少症。遗传性非免疫性血小板减少症可能貌似免疫性血小板减少性紫癜。抗心磷脂抗体、抗核抗体和直接抗球蛋白试验阳性等在本病并非罕见,但在无疾病临床表现情况下,上述指标几乎没有任何诊断和治疗价值。合并有自身免疫性溶血性贫血、中性粒细胞减少症或同时两者并存,预后较差。

  出血持续时间有助于区分急性或慢性。无全身症状则有助于排除继发性血小板减少性紫癜和其他诊断。体格检查通常只能发现血小板型出血的证据(瘀点、紫癜、结膜出血和其他类型的皮肤黏膜出血)。必须进行外周血的涂片检查以排除假性血小板减少症、遗传性巨血小板综合征和其他血液病。可常常观察到大的不成熟的血小板(巨血小板)。这些幼稚的网状血小板可根据其信使RNA含量,用流式细胞仪检测出来,据此推测这些血小板代谢较为活跃,这可解释为何在血小板数量相同的条件下,ITP引起的出血一般情况下并不如骨髓衰竭状态中所见到的出血那么严重。就诊时如果没有不典型表现,应尽量少做实验室检查。

  争议最大的一个问题是有无必要行骨髓穿刺抽吸检查。美国血液病学会指南规定:60岁以下的成年人有典型表现者不必行骨髓检查,但在脾切除前进行该检查是适宜的。对儿童病人如果处理措施只涉及观察或静脉注射免疫球蛋白的话,则可免做骨髓检查。在非典型病例,包括伴有倦怠、长期发热、骨或关节疼痛、不能解释的大红细胞症或中性粒细胞减少症的病人,应常规做骨髓检查。

  血小板相关抗体的测定

  血小板结合抗体直接测定法的估计敏感性为49%~66%,估计特异性为78%~92%,估计阳性预测值为80%~83%。银杏结果不能除外诊断。当合并有系统性红斑狼疮、慢型肝炎、骨髓发育不良或B细胞淋巴瘤等其他疾病时,则预测值的说服力较弱。这些实验尚有待于证实是否既有助于区分ITP是原发性还是继发性,也有助于区分患儿的病程是自限的,还是会发展为慢性疾病的。

  (二)治疗

  初次处理

  成年人

  ITP最常在18~40岁时发病,女性约为男性的2~3倍。对于血小板计数在5000/mm3以上者,通常只是被偶然发现;在30000~50000/mm3之间者可能注意到较小创伤即引起严重瘀斑;在10000~30000/mm3之间者,能自发出现瘀点或瘀斑;在10000/mm3以下者,有内出血的危险。最近一项系列研究中,半数病人就诊时血小板计数在10000/mm3以下。故成年患者就诊时通常需要治疗。一般为口服泼尼松龙(剂量为每天1.0~1.5mg/kg)治疗。治疗有效率取决于治疗的强度和持续时间,范围从50%~75%以上。疗效反应大多发生在治疗后最初的3周内,但有关治疗的合适疗程尚不统一。持续缓解率范围从不到5%到超过30%不等,与病程长短、疗效判断标准和随访时间长短有关。在Rh阳性病人就诊时即给予抗D免疫球蛋白治疗(75ug/kg),可取得相同效果,但价格昂贵得多,而毒性一般较小。

  有以下情况时采用静脉输注免疫球蛋白(1g/kg/天,连用2~3天)来治疗内出血:在采用皮质类固醇治疗几天后,血小板计数仍低于5000/mm3者;有广泛或进行性出现紫癜时。约80%病人治疗有效,但持久缓解者不多见,并且使用静脉输注免疫球蛋白的费用相当高。应用该品可引起肾衰和肺功能不全,在有先天性IgA缺乏的病人中还可引起过敏反应。

  是否进行切脾取决于疾病的严重程度、对皮质类固醇的耐受性和病人的手术意愿。多数血液学家建议,如果泼尼松龙用量必须在10~20mg/天以上才能将血小板数量维持在30000/mm3以上时,则应该在3~6月内切除脾脏,尽管越来越多的数据支持应该采取继续观察的策略。

  儿童

  对儿童的典型急性ITP是否进行初次治疗存有争议,部分原因在于不经治疗其转归也非常良好。决定对这种患儿进行治疗,主要是出于对颅内出血和体力活动受限的担心。颅内出血的实际发生率为0.2%~1%。几乎所有颅内出血病人的血小板水平都在20000/mm3以下,一般在10000/mm3以下。诱发颅内出血的危险因素包括头部创伤和抗血小板药物暴露等。颅内出血大多发生在出现症状后4周内,经常为最初1周内。因颅内出血极为罕见,因此不能直接对治疗效果作出评价。所以,ITP儿童的治疗抉择依靠下列尚未证实的假设作出:即缩短严重血小板减少症的持续时间对病人有保护作用。

  随机临床试验证实,静脉输注免疫球蛋白可缩短严重血小板减少(界定为血小板计数低于20000/mm3)的持续时间。不良反应大多短暂。并与输液速度有关。不良反应包括头痛、发热、恶心和罕见的无菌性脑膜炎(可引起人们担忧是否发生了颅内出血)等。静脉输注免疫球蛋白起效快于静脉输注抗D免疫球蛋白(每天25ug/kg,连用2天);而大剂量抗D免疫球蛋白(75ug/kg)的疗效与静脉注射免疫球蛋白相当。血红蛋白水平平均下降约1.3g/dl,血管内溶血罕见。口服常规剂量皮质类固醇(泼尼松龙每天1~2mg/kg)的短期益处尚不肯定,但使用较大剂量可引起血小板数量迅速上升。即使在短疗程大剂量皮质类固醇治疗期间,也可发生行为改变、体重增加、骨质疏松和尿糖阳性等。最基本的治疗应为,使血小板维持在足以止血的水平。单剂静脉输注免疫球蛋白(0.8g/kg)通常有效。一项无对照的前瞻性研究也曾报道,口服泼尼松龙(每天4mg/kg,连用4天)可产生极好的早期治疗反应。

  紧急治疗

  出现神经系统症状、内出血或急诊手术时,应立即给予干预治疗。在20~30分钟时间内静脉滴注甲泼尼龙(每天30mg/kg;最大量为1.0g/天,2~3天),并同时应用静脉输注免疫球蛋白(每天1g/kg,2~3天)和血小板(为平时输注量的2~3倍);长春新碱可作为联合治疗用药之一。未曾进行脾切除的病人要考虑脾切除术。血浆置换疗法的益处有限。抗纤溶治疗(如氨基己酸)可减少黏膜出血,也可考虑使用重组因子VIIa。对于严重的持续出血,大剂量静脉注射免疫球蛋白的疗程可延至5天,并同时持续静脉输注血小板(1个单位/小时)。

  首次复发的治疗

  成年人

  大多数成年病人在皮质类固醇减量时或在皮质类固醇治疗无效而需要静脉输注免疫球蛋白或抗D免疫球蛋白时,出现一次或多次复发。除非因有合并症或病人自己要求而有治疗指征,若血小板计数>30000/mm3的无症状病人无须治疗。一些病人无须额外治疗即可缓解。但对于曾经有过一次复发或皮质类固醇、静脉输注免疫球蛋白或抗D免疫球蛋白治疗无效的大多数成年病人来说,下一步合适治疗即是脾切除。

  儿童

  初次治疗后,大约25%的患儿发生复发。由于尚无药物能改善远期预后的证据,所以治疗目标仅为将血小板维持在安全水平。脾切除要尽可能延期进行,因为有1/3患儿可自行缓解,且只有5%的患儿在确诊后一年仍需要治疗的严重血小板减少症。由凶险的细菌性脓毒症引起的死亡危险在幼儿中最高,且终生存在。美国和英国的血液病学会指南建议,对于有症状和严重血小板减少至少持续一年的患儿,应考虑脾切除。在Rh阳性儿童,如果临床有效,则优先选用抗D免疫球蛋白,后选用静脉输注免疫球蛋白,因前者给药方便,与后者疗效相似但价格较低。有效率约为70%,疗效大多能持续三周以上。长期皮质类固醇治疗可引起不能接受的不良反应,口服地塞米松间歇冲击治疗所产生的持久有效率令人失望。

  脾切除

  成年人

  现尚无手段来预测单个病人对脾切除的治疗反应。大量研究结果表明,约2/3的病人手术治疗有效,一般在术后数天内即可见效。血小板数低于50000/mm3的病人可能需要在术前接受皮质类固醇、静脉输注免疫球蛋白或抗D免疫球蛋白治疗。腹腔镜下脾切除术似乎有近期和远期的益处,而并发症发生率和开腹脾切除术相似。腹腔镜手术还能加速恢复和缩短住院时间。脾放射治疗曾作为短期治疗用于体质太弱而不能耐受手术的病人。

  儿童

  在儿童中,脾切除后的完全缓解率约为70%~80%。如果由有经验的外科医师操作,腹腔镜下脾切除似优于开腹脾切除。

  脾切除术后脓毒症

  接受脾切除术的病人发生严重细菌性脓毒症的危险有实质性增加。在脾切除前至少2周应根据病人年龄和免疫史,给病人使用针对B型流感嗜血杆菌和肺炎球菌的免疫接种。或用脑膜炎链球菌疫苗。因疫苗提供的保护是不完全的,故对5岁前患儿推荐每天预防性应用青霉素(对青霉素过敏者改用等效药物),用药持续时间为脾切除术后至少一年。英国医师则建议预防性应用抗生素一直到成年。

  慢性难治性ITP

  成年人

  大约30%~40%成年人脾切除治疗无效或脾切除后某一时间复发。此类病人不可能治愈,并且死亡危险最大,尽管自发性缓解时有发生。治疗的出发点是,在考虑到下列情况的同时,以最少的治疗使血小板计数维持在安全水平:并存出血危险因子(包括是否需要有损血小板功能的药物的治疗)、病人对生活方式调整的接受程度、对治疗有无耐受性和各种干预措施潜在的毒性作用。老年病人不但更可能出现严重出血,还可能遭受由治疗引起衰弱的不良作用。美国血液病学会指南规定:在没有其他危险因素的病人中,血小板水平达30000~50000/mm3是一个较为合适的替代终点指标,该水平可以最大程度地使自发性出血的危险降到最低。

  没有单一的治疗流程可以适用于所有病人。个案报道通常只涉及少数严重受累病人;疗效判断的标准是未经证实其临床意义的血小板数量任意增加;另外,有关治疗对生存率和死亡率影响的评价因病人数量少且随访时间短而无法进行。故治疗必须个体化,文献报告的成功率应该认为是乐观的。

  复发病人一般再次用泼尼松龙治疗,但很少能以可接受的低剂量或隔日方案进行长期治疗。当计划长期应用皮质类固醇时,应采取措施以减缓骨质疏松症的发生。如果脾切除术后血涂片的典型变化不明显,则应怀疑存在副脾。残留的脾组织可通过磁共振成像或敏感的扫描技术(如标记热损伤红细胞)检测,但非常罕见外科切除副脾有远期疗效。重复静脉输注免疫球蛋白经常能挽救生命,但发生耐药的情况也不少见。

  在需要辅助治疗的病人中,第二步措施一般是,应用阻止血小板清除的药物,以减少皮质类固醇用量。达那唑(每天10~15mg/kg)对20%~40%病人有益。如果用药3~6个月,则偶可引起缓解。一些病人使用每天50mg的低剂量,即可将血小板维持在正常水平。已经对皮质类固醇耐药的病人,本药治疗也很少有疗效。副作用包括肝毒性、皮疹和男性化。氨苯砜(75mg/天)在治疗只复发一次的病人时,成功率达40%~50%,但在治疗难治性ITP病人时有效者极少。长春花生物碱现已少用,因为其有效率很低(3%~30%),且有效期短暂,还常伴有神经病变。脾切除术后病人不宜用抗D免疫球蛋白治疗。通过葡萄球菌A蛋白柱进行离体血浆灌注偶有疗效,但严重副作用已有报道。免疫抑制疗法一般只用于血小板计数低于20000/mm3且上述治疗措施无效或不能耐受者。用硫唑嘌呤(每天1~4mg/kg,口服),或环磷酰胺(每天1~2mg/kg,口服)治疗2~6月,20%~40%病人有效,治疗时将药物剂量调整至引起轻度的中性粒细胞减少为度。环磷酰胺曾经以下列方式给药:单药静脉内冲击方式(1.0~1.5g/m2体表面积,每4周1~5个剂量)或与由泼尼松龙、长春花生物碱和其他药物组成的联合方案一起合用。病人对硫唑嘌呤通常能良好耐受,但要注意监测肝功能;硫唑嘌呤的潜在致癌危险应与论证,但尚未明确在ITP病人中是否引起癌肿。环磷酰胺不仅能引起骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱纤维化、脱发、不育和髓样白血病,而且还能引起畸形。已有单用环孢素或与环磷酰胺合用治疗有效的惊人证据。硫唑嘌呤、达那唑或泼尼松龙等药物合用时效果可能更为显著。

  对于常规治疗难以奏效的严重ITP病人,正在研究中的治疗方法包括人源抗CD2087和CD154单克隆抗体。有关血小板生成素的临床试验也已开展。还有文献报道,在幽门螺杆菌感染消除后,ITP出现消退。美国国立卫生研究院最近发现,大剂量免疫抑制后继之以自体骨髓移植,使可予以评估的14例病人中4例完全缓解和4例部分缓解。

  儿童

  难以处理的是偶有症状并有下列情况的儿童:脾切除失败或有禁忌症者;用可接受剂量的皮质类固醇、抗D免疫球蛋白或静脉用免疫球蛋白治疗后血小板数量不能维持者。美国血液病学会指南建议,对于此类患儿,如果为有症状的血小板减少,且血小板计数低于30000/mm3,则应予治疗。没有任何治疗方案是广泛有效的。我们建议以能维持止血的最低剂量的硫唑嘌呤进行治疗(每天2~3mg/kg,口服,剂量调整至引起轻度中性粒细胞减少为度);硫唑嘌呤可单用或与泼尼松龙合用。长春新碱每次剂量为0.02mg/kg(最大剂量为2mg)或长春碱为0.1mg/kg(最大剂量为10mg),间隔5~7天静脉注射1次,最多3个疗程,可短暂获益。在难治性病例,脉冲式静脉给予环磷酰胺(剂量为每次1.5g/m2体表面积,间隔4周给予2~4个剂量)、环孢素或联合化疗,可能对病人有用。

  有专家提议用血小板数20000/mm3,而非30000/mm3作为ITP治疗的阈值。关于皮质类固醇治疗持续时间多长合适尚不统一。是否已静脉注射免疫球蛋白或抗D免疫球蛋白作为初始治疗取决于血小板减少的严重程度和皮肤黏膜出血的范围。血小板计数在30000~50000/mm3的病人是否予以治疗则取决于是否同时合并其他出血危险因素以及是否有创伤的高危因素。慢性ITP病人血小板计数在30000/mm3以下的患者静脉输注免疫球蛋白或甲基泼尼松龙可能有助于在脾切除术前即刻提升血小板数。静脉注射免疫球蛋白或抗D免疫球蛋白通常只用于口服药物无效的严重血小板减少。对于血小板计数在30000/mm3以上的慢性ITP病人是否行脾切除术、继续药物治疗或药物减量并最终停药,均取决于所需治疗强度、对副作用耐受程度、手术相关危险性和病人意愿。慢性难治性ITP病人是否需要治疗,涉及对出血危险性与每种治疗形式的副作用进行权衡。药物经常为联合使用。接受长疗程皮质类固醇治疗的病人应监测有无骨质疏松和白内障的发生。

  开始治疗一般首选强的松,对出血症状轻者选用氨肽素或大剂量维生素C。强的松效果不佳者可在强的松减量过程中加用小计量达那唑。也可用抗Rh球蛋白。类风湿因子阳性的患者常选用人白细胞因子注射。病程超过一年,经以上治疗无效或强的松依赖(每日需强的松20mg以上维持)或有用皮质激素的反指征者,常选择皮切除术。经以上治疗约有70%以上病例可望取得缓解。

  强的松的作用机制是:1。抑制单核--巨噬细胞的Fc受体和C3b受体,从而减少对被覆抗体的血小板的吞噬清除,延长了血小板寿命。2。降低毛细血管脆性。3。抑制抗体生成。4。抑制抗原--抗体反应,并可使结合的抗体游离。

  达那唑的作用机理可能是通过调整T细胞的免疫调节作用,来降低血小板抗体的产生。

  脾切除的作用机理是:1。脾脏是产生血小板抗体的主要器官,切除脾脏后减少抗体的产生。2。脾脏是破坏清除血小板的重要场所,切脾后血小板破坏减少。而脾切效果不好的病例,其原因可能是:1。有副脾未被切除。2。主要破坏场所不在脾脏。3。其他免疫组织的代偿。

  此外,大剂量IVIgG治疗ITP在八十年代以来受到高度重视。IVIgG被认为是目前较为满意的疗法,其机理仍在研究中。目前有如下观点:1。外源性抗体竞争了单核巨噬细胞系统的Fc受体,抑制其吞噬那些结合了自身抗体的血小板。2.大剂量抗体进入体内后反馈性抑制了机体产生抗体包括自身抗体的能力。3。输入的免疫球蛋白中可能含有抗独特型抗体,进入体内后可影响独特型--抗独特型网络系统,使之趋向于正常平衡。

  在上述一般方法无效时,还可试用免疫抑制剂,常用硫唑嘌呤加强的松,或环磷酰胺加强的松,长春新碱也可应用,但疗效并不理想。秋水仙素可影响巨噬细胞的功能,有在耐受病人中试用获得缓解的例证。近年来采用环孢菌素取得较好效果。输注“载有”长春新碱的血小板,据报道有效率超过50%,持续缓解率33~75%。血浆置换和注射抗中性细胞与巨噬细胞Fc受体单抗都有一定疗效,但难以获得长期缓解。

  死亡率

  ITP病人致死性出血的主要原因是颅内出血,老年人、有出血史者和治疗无效者危险性最高。在有严重血小板减少的小样本亚组病人中,预计出血所致的五年死亡率范围:从40岁以下者的2.2%到60岁以上者的47.8%,提示病情严重者需持续治疗。

  医生的观点

  ITP是一种累及儿童和成年人的常见疾病。有关其发病机制和治疗的基本问题尚未得到解决。一些医生过分强调以血小板计数恢复正常作为治疗的指导原则。为了提高治疗效果,尚需进一步研究包括结合临床相关终点(如出血的严重程度)、生活质量测定和经济学分析等在内的设计严谨的临床试验。

  三、中医学对ITP病因病机及治疗方法研究概况

  本病属于中医的“血证”、“发斑”、“紫斑”、“肌衄”、“衄血”和“葡萄疫”等范畴。

  《医学正传》(明.虞抟)率先将各种出血命名为“血证”,《证治要诀.诸血门》(明.戴元礼)则最早把肌肤出血名为“肌衄”。

  明清之前有关肌肤出血的论述没能与其它部位出血分开来,只是笼统阐述出血的病因病机。

  《内经》将出血的原因归纳为六淫、七情及饮食劳倦等。《金匮要略》认为火热、虚火、湿热、虚寒、酒毒和瘀阻等皆可引起出血。

  金元时期,诸家并起,各派争鸣。寒凉派领袖刘河间对出血病因力主实火;滋阴派主帅朱丹溪则首倡虚火之说。明清以降,肌肤出血始与其它部位出血逐渐区分开来。张景岳:“故察火者,但察其有火无火;察气者,但察其气虚气实。知此四者而得其所以。”唐容川的《血证论》和王清任的《医林改错》提出了淤血可以导致出血。

  现代中医理论对ITP发病机理的认识大致概括为:(1)火热毒邪;(2)气虚不摄;(3)阴虚火旺;(4)淤血内阻。

  上述四点,气虚不摄、阴虚火旺与淤血内阻三者最为常见,既是出血的原因,又是出血的结果,且往往兼并存在。其中,气虚、阴虚是本,火热、淤血是标。所以归根结底,ITP的发病机理是气阴亏虚,是始发环节,而火热与淤血则是继发的原因。可概括为虚、火、瘀三点。

  对其辨证分型目前尚不统一,最通行的是分为血热妄行、气不摄血和阴虚火旺三型。

  自一九八九年以来有关中医辨证与现代免疫学指标关系的研究取得了一些成果,重点研究了PAIgG和T淋巴细胞亚群等指标,发现实证组各项免疫学改变较虚证组为轻。

  中医治疗概括起来主要有辨证施治与辨病施治两大类。前者又分为严格意义上的辨证论治和基本方固定上的随证加减两种。后者是指不以辨证分型为指导,而是固定一方治疗。又可分为单方单药和复方两种形式。从用药上看,最常用者为生地,其次为炙黄芪和当归。所涉及中药有健脾益气类、养血补血类、滋养肝肾类、补肾壮阳类、清热解毒类、清热凉血类、活血化瘀类、凉血止血类、收涩止血类和疏肝柔肝类。另有象关公须、扦扦活等少用药共约七十余种。从立法上看,以补肾健脾和扶正兼治血最常用。

  1. 辨证施治

  (1) 不固定处方,辨证分型施治。也有人在辨证施治的基础上加入特效药如商陆、雪见草(荔枝草)、扦扦活(接骨木)、墓头回(墓头灰、箭头风、异叶败酱)、黄鼠狼肉等。

  (2) 固定基本方,随证加减。其中有以益气养阴清热活血为主的栀子地黄汤;有以益气补肾泻火为主的益气补肾泻火汤;还有以治标的清热活血之品为主方,参照脏腑辨证随证加减,代表方如重用仙鹤草生地方,也有从肝脾论治而以制首乌、枸杞子、生地、阿胶、女贞子、黄芪、党参、白术、大枣组成基本方。

2. 辨病施治

  是不以辨证分型为指导,固定一方针对性治疗。有如下两种形式:

  (1) 单方单药:有江南卷柏片(原名紫癜清),其总有效率与强的松对照组相近。若与强的松联合使用可提高总有效率单线效率仍不理想。还有昆明山海棠片、血宁胶囊、绞股蓝冲剂与口服液以及血康口服液(肿节风干浸膏)等。

  (2) 复方:由二味以上中药组成,固定厨房,不随证加减。依据复方的基本功能不同大致有如下几类:

  ①以双补脾肾为主的组方:如以一派壮阳温肾药巴戟天、锁阳、肉苁蓉、附片、党参、淮山等组方的锁阳冲剂,对脾肾阳虚、脾气虚弱和阴阳两虚的患者适用。又如90增血冲剂主要由当归、黄芪、荔枝草、淫羊藿等组成,对纠正T淋巴细胞亚群紊乱有效。②单纯从脾论治:如血宁II号、归脾汤合四生丸等均为从脾论治。③活血化瘀为主组方,如一方以当归、川芎、红花、赤芍和益母草活血化瘀为主,加用鸡血藤益气活血,黄芪和党参健脾益气。④清热解毒凉血止血立法,如以玳瑁、女贞子、土大黄、黄药子、山豆根、生地、丹皮、当归、茜草根、紫草、仙鹤草、旱莲草等组成的蜜丸。⑤从肝论治,如以小柴胡汤去半夏、生姜,加木贼、石苇、马鞭草生地等组方治疗。⑥从肺论治,如具有清肺泻火作用的黑龙汤,由黑豆衣、熟地、黑芝麻、龙葵、龙眼肉、牛西西、生首乌和大枣组成,配合增红散(石榴皮、鸡血藤、路路通及花椒等分研末)。⑦ 中药制成的注射剂,如牛西西注射液(羊蹄根、茜草、鹿茸草、甘草制成)、癌灵注射液(由砒石、轻粉制成)等。

  3. 其他中医疗法

  指中药以外的针灸、理疗等方法,立法原则与药物治疗大致相仿。

参考资料
[1].  医脉通   https://news.medlive.cn

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