巨幼细胞性贫血

 巨幼细胞性贫血是由于脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血，主要是因体内缺乏叶酸或维生素B12引起。其特点是大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列。临床上除有贫血症状外，尚有消化系统和神经系统症状。

中医病因
    1.饮食欠缺：人体各种营养全赖饮食摄入，或因摄入量不足营养缺乏，如生活贫困饮食低劣者所致；或因需要量增加所致营养相对不足，如孕妇和婴幼儿之病。
    2.饮食偏颇人体需要的各种营养，需从多种饮食中取得，若偏食、素食、挑食则不能从饮食中得到多种营养，久之必致疾病。
    3.脾胃虚弱脾胃是后天之本，脾主运化，是气血生化之源，又能统摄血液行于脉中；胃主受纳，腐熟水谷，两者一脏一腑，相辅相成，共同完成饮食的消化吸收，是升清降浊的枢纽，两者把水谷精微濡养五脏六腑四肢百骸，是生命赖以生存之根本。脾胃虚弱则运化失司，受纳无权，因而发生各种疾病。
西医病因
    1.摄入不足：叶酸在肉类和新鲜绿叶蔬菜中多，维生素B12在肉类中较多，少吃肉类和蔬菜，即可致叶酸和维生素B12缺乏。此类患者多见于素食、偏食及婴儿喂养不当和食物烹调不当者。
    2.吸收不良：胃部疾患、小肠疾患、内因子缺乏。胃及回肠切除主要影响维生素B12吸收，小肠吸收不良以叶酸缺乏为主。阔节裂头绦虫的寄生及某些细菌繁殖可夺取维生素B12而致缺乏，也见于维生素B12拮抗剂如新霉素、秋水仙碱、对氨基水杨酸、乙醇等的应用者。
    3.利用障碍：转钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏或存在异常的维生素B12结合蛋白，可影响维生素B12的转运和利用。叶酸对拮抗剂如氨基蝶呤、氨甲蝶呤、三甲氧苄、乙胺嘧啶等能影响细胞摄取叶酸和抑制二氢叶酸还原酶的作用。抗癫痫药如苯妥英钠、扑痫酮等长期服用也能抑制叶酸的吸收利用。
    4.需要量增加：(1)生长期的婴幼儿和青少年。(2)妊娠和哺乳期妇女。(3)某些疾病如恶性肿瘤、白血病、甲状腺功能亢进、溶血性贫血、感染等均可使需要量大为增加，如供应和摄入不足，亦可导致缺乏。(4)血液透析过程丢失过多也可致叶酸缺乏。

我国以山西和陕西省等西北地区较多见。本病好发于妊娠期妇女和婴儿期。
巨幼细胞性贫血发病机理
    本病的特征之一是因VitB12或叶酸缺乏所引起的DNA合成障碍。在正常情况下，细胞核的分裂，须DNA增加到2倍时才开始。DNA前体合成受到障碍，则DNA在细胞核内的复制发生困难，使细胞分裂中的“S”期延长，细胞周期发生紊乱，不能正常进行。这些细胞核内的DNA总量一般虽然超过正常细胞核的DNA，但又少于细胞分裂时所需要的两倍的DNA量，因而产生异常染色体，延迟进入细胞分裂期，由此可见细胞核的分裂并非停止，只是DNA合成的进行受到阻碍，相对缓慢而已。至于细胞浆内RNA合成所受的影响不大，仍然继续增加，因此，RNA/DNA的比值增大，使胞浆呈嗜碱性。在细胞周期延长的过程中，幼红细胞的胞浆合成血红蛋白的功能正常或超过正常，由于细胞分裂所必需的核内DNA量倍增能力明显下降，核的成熟迟缓，故骨髓内的幼红细胞在形态上出现核大、染色质疏松、核浆发育不平衡的巨大的巨幼红细胞。这种巨型改变不仅见于红系，亦见于粒系和巨核细胞系。粒系的晚幼和杆状核粒细胞体积有的很大，核形肿胀，结构疏松，可见畸形，浆内颗粒少，称为巨晚幼、巨杆状核粒细胞。分叶核有的分叶过多，可多至5叶以上。由于粒细胞的生存时间 短，转换较快，这种变化常先于红系而出现，可作为早期诊断的依据。巨核系透射电镜观察可见核异染色质减少，核的发育落后于胞质，核分叶增加，核退行性变和部分核叶溶解，染色质问颗粒和核体增多，核仁多见，甚至在较成熟的细胞和裸核内仍然存在；巨核细胞的细胞质粗面内质网异常排列和扩张，血小板分界膜系统形成和发育不良，血小板生成障碍，可见巨型血小板。
    DNA合成障碍不仅影响造血细胞的生成，也能影响全身其他组织细胞，如胃肠道的粘膜细胞，组织学观察十二指肠降部粘膜，可见到不同程度的绒毛融合、扭曲和消失、核增大，粘膜下炎性细胞浸润，超微结构观察可见绒毛长度显著缩短，绒毛宽度显著增宽，隐窝深度明显加深。神经细胞可出现脱髓鞘改变。因此，临床上也可出现相应的胃肠道和神经系统症状。

    《素间·刺志论》中说：“谷盛气盛，谷虚气虚，此其常也，反此者病”。说明五味入口，藏于胃，以养五脏之气。只有饮食充足，五脏之气才会旺盛，食量不足就会“谷虚气虚”。若饥不得食，渴不得饮，气血生化乏源必致血虚。《素问·脏气法时论》指出：“毒药攻邪，五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充，以补精益气。”所以过于偏食、素食和挑食都会造成饮食单一，使“谷虚气虚”。引起气血亏虚，致发本病。脾胃为后天之本，脾胃虚弱则运化失司，受纳无权。脾不和则食不化，胃不和则不思食，脾胃不和则不思食且不化。脾病则面色萎黄。生成血液的物质主要来源于脾胃化生之水谷精微。正如《灵枢·决气》篇中所说：“中焦受气取汁，变化而赤是谓血。”脾胃虚弱，使气血生化乏源故致血虚。

    诊 断

    中医诊断

    辨 证:

    (1)心脾两虚型：证候：面色苍白、疲乏无力，食少纳呆、腹胀便溏，心悸怔忡、少眠多梦，口干舌痛，舌质红、干、少苔或无苔，脉细数。

    证候分析：脾为后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱不能运化水谷精微，不能化生气血，血虚不能荣养肌肤而见面色苍白；脾主肌肉四肢，脾虚则疲乏无力；脾虚不能纳谷消食，而见食少纳呆、腹胀便清。水谷精微化生不足，不能奉心化赤而为血，致使心血亏虚，心失所养则心神不安，故心悸怔忡，少眠多梦；舌为心之苗，心血亏虚，心火上炎，灼炙舌津，故舌红无苔而口干舌痛。脉细数为心脾气阴两虚之征。 (2)气血两虚型：证候：疲乏无力，面色苍白，头晕耳鸣，眼花、心悸，肌肤甲错，头发稀疏枯槁，月经失调，经量过少，舌质淡或质红无苔，或镜面舌，脉细数无力。
   证候分析：气血亏虚不能荣养四肢则感疲乏无力；营血不能荣养肌肤则面色苍白；不能上荣脑髓而见头晕眼花耳鸣，头发稀疏枯槁；血虚肌肤失养，而致血虚风燥，故肌肤甲错；气虚不能摄血，血虚经源枯竭，而见月经不调，经量过少。气血双亏，舌质不得孺养，舌苔逐渐脱落，新苔不能续生，故舌质淡或质红，无苔或呈镜面舌。脉细数无力为气血两虚之征。
    (3)脾肾两虚型：证候：头晕耳呜、心悸气促、腰酸腿软、畏寒肢冷。腹胀便溏、尿频、夜尿多或下肢麻木不仁，舌质淡、苔薄或无苔，脉沉细。

    证候分析：肾主骨，腰为肾之府，肾气不足则腰膝酸软、尿频、夜尿多；肾为原阳之本，阳虚火弱不能温煦五脏六腑、四肢百骸，故畏寒肢冷；脾阳虚衰，不能运化水谷精微，而见腹胀便溏；气血亏虚日久，不能上荣脑髓，则头晕耳鸣；筋脉失养则下肢麻木不仁；心血不足，心失所养则心悸气促。舌质淡，苔薄或无苔，脉沉细，皆为脾肾两虚之征。

    诊 断：1.详细询问病史。如妊娠、饮食、婴儿喂养、偏食习惯、酒精中毒、胃肠道疾病、常用药物等可引起营养不良的病史。
    2.血象。呈中重度贫血，红细胞形态以大细胞为主，缺乏中央浅染区，可见嗜多色性，嗜碱点彩，豪-焦小体、卡玻环。白细胞数量减少，呈分叶过多的核右移。血小板轻度减少，可见巨型血小板。
    3.骨髓象。呈代偿性增生，三系列巨幼变，以红系最明显。出现巨幼红细胞，以中晚幼为主，核浆发育不平衡。粒系、巨核系亦有巨幼变。
    4.血清Vit  B12、叶酸含量低，胆红质含量增高。同位素吸收试验Vit  B12  24小时排出量明显减少，叶酸缺乏者FIGLU排泄试验排出量增加，  Vit  B12、叶酸治疗后，可使巨幼红发生较快改善。
    症 状：1、疲乏无力、心悸气短、出血、发烧。2、食欲不振，恶心呕吐，腹泻腹胀，味觉异常。3、婴幼儿患者可有发育迟缓，嗜睡，哭声低弱似羊叫，反应迟钝，手足震颤等。

    (一)血液系统症状与体征：一般起病缓慢，初期可无症状，随着贫血的加重其症状逐渐明显且加重，其表现为：疲乏无力、心悸气短，严重者可发生心力衰竭，皮肤粘膜苍白，亦可呈轻微的黄染，类似柠檬色，血小板少者可有出血，白细胞少者可有感染发烧。

    (二)消化系统症状与体征：食欲不振，恶心呕吐，腹泻腹胀及其他消化不良症状。严重者可有舌的痛，味觉异常。舌质呈鲜红色即所谓“牛肉样舌”或溃疡，舌乳头萎缩、光滑，呈“镜面舌”。

    (三)其他症状与体征：婴幼儿患者可有发育迟缓，嗜睡，哭声低弱似羊叫，反应迟钝，手足震颤等。  VitB12缺乏者可有外周神经炎及其他神经系统症状和皮肤黑色素沉着(Vit B12缺乏使垂体黑色素细胞刺激素分泌增加)，部分患者可见肝脾肿大。
   体 检：1、皮肤粘膜苍白，亦可呈轻微的黄染。
   2、舌质鲜红色或溃疡，舌乳头萎缩、光滑，呈“镜面舌”。
   3、皮肤黑色素沉着，部分患者可见肝脾肿大。
    影象诊断：同位素Vit  B12吸收试验以57CO标记的Vit  B120.5～2μg溶于100ml水内，空腹服下，2小时后肌肉注射未标记的Vit  B12  1mg，收集24小时尿，用Schilling法测定其放射性同位素量。正常人24小时内排出量应超过7%，如＜7%，显示吸收不良，恶性贫血常在2%以下。如果吸收差，应重复试验，并同时口服内因子60mg，如排泄量转为正常，则肯定为内因子缺乏，恶性贫血诊断成立，如果口服内因子后排泄量仍少，则可能为其他原因引起的Vit  B12吸收障碍。
    实验室诊断：1、诊断性治疗  试用小剂量叶酸(200μg/日，肌肉注射)，观察网织红细胞和血红蛋白，如在10天内网织红细胞上升，血象好转，可考虑叶酸缺乏，因为小剂量叶酸对Vit  B12缺乏无效。如用Vit  B12治疗后(1～2μg/日，肌肉注射)，网织红细胞上升成一高峰，继之红细胞增加至一定程度就不再继续上升，如再加用叶酸后网织红细胞又再度上升，形成双峰现象，则提示两者均缺乏。
    一、血清和红细胞Vit  B12和叶酸的测定：血清Vit  B12量及血清和红细胞叶酸浓度均可用微生物法或放射兔疫法测定。正常血清Vit  B12值(李氏乳酸杆菌法)为150～1000pg/ml，如果低于100pg/m1，则诊断为缺乏。正常血清叶酸浓度为6～21pg/m1，缺乏者血清叶酸浓度常低于3pg/m1。正常红细胞叶酸浓度为166～640pg/m1，叶酸缺乏者常低于100pg/m1。应用微生物法测定，凡接受抗生素者，测定值常偏低。血清Vit  B12是体内总量的可靠指标，血清叶酸浓度极易受食物中摄入量的影响，红细胞叶酸量是反应组织内叶酸贮存的较好指标。
   1、尿中代谢产物的排泄试验：亚氨甲酰基谷氨酸(FIGLU)排泄试验：  FIGLU是组氨酸转变为谷氨酸的中间产物。组氨酸先转化为FIGLU，再通过四氢叶酸作为一碳基团(-CH=NH)的转运者，进一步变为谷氨酸。叶酸缺乏者，  FIGLU转变为谷氨酸发生障碍。  FIGLU在体内堆积，随尿排出。方法是给患者1次组氨酸负荷量(15g)，然后收集8小时尿，正常人8小时内排出1～17mg的FIGLU，叶酸缺乏者排泄量都在100mg以上。某些维生素B12缺乏者其排泄量也可增加。尿甲基丙二酸排泄试验：甲基丙二酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A，需要辅酶B12，VitB12缺乏者，尿中甲基丙二酸排泄增高。
    骨髓检查：骨髓有核细胞明显增多，以巨幼红细胞增生为主，粒细胞系及巨核细胞系亦有明显变化。
    1、 胞系呈典型的巨幼红细胞增生，不同成熟期的巨幼
    红细胞可占骨髓有核细胞数的30%～50%，其中原巨幼红细胞和早巨幼红细胞几乎达半数以上。幼红细胞的胞浆较多，胞浆比较成熟，而核的发育较慢，呈现核浆发育不平衡状态。晚红细胞核常偏位、畸形，易见豪-焦小体。贫血愈严重，巨幼红细胞愈多，巨幼改变愈明显。
    2、粒细胞系 出现大而不正常的粒细胞，尤以中幼粒以下各期为著，晚幼及杆状核粒细胞很大，核形肿大，结构疏松，可有畸形，胞浆中颗粒少，可见小的空泡，称为巨晚幼、巨杆状核细胞。分叶核粒细胞可见过多的分叶，有时达6叶甚至10叶以上。其变化常于红系变化与贫血前发生，为本病的早期表现。
    3.巨核细胞系 巨核细胞数正常或稍减，形态多增大，亦可正常，有核分叶过多现象，并常断裂，胞浆内颗粒形成减少。
鉴别诊断
    1.根据病史、临床表现及各种实验检查，诊断本病并不难，但Vit  B12缺乏和叶酸缺乏在临床上有很多相似之处，但治疗用药效果不同，必须注意两者的鉴别。
    2.本病常以消化道症状为首发症状，故易误诊为胃病、慢性胃肠炎、幽门梗阻、肠结核等，须与这些病鉴别，只要作血象和骨髓象检查，鉴别不难。有出血，且伴有全血细胞减少，有的含有少数幼稚细胞者，需与再障、紫癫、白血病鉴别。
    2、 胞形态上应注意正常幼红细胞和巨幼红细胞之鉴别，巨幼红细胞和类巨幼红细胞之鉴别。
    预 后
    本病预后良好，只要及时发现，及时治疗，可以很快痊愈。部分病情较轻，由偏食、挑食、烹调不当和婴儿喂养不合理引起者，改变偏食、挑食习惯，正确烹调和合理喂养婴儿，可自愈，有严重的心血管合并症者，如治疗不当或不及时治疗，可引起死亡。
    并发症
    1.严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。另一方面，心肌能量来源的激活需要借助于Vit  B12的作用，如果Vit  B12缺乏，则能影响ATP的激活，而加重心肌的障碍，促使心力衰竭的发生。因此对严重的巨幼细胞贫血患者，在治疗开始时，应注意有无心血管疾病。以便采取必要的措施，防止意外事故的发生。
    2.出血：血小板减少及其他凝血因子的缺乏，本病出血者也不少见有时也可发生脑出血或其他部位出血。
    3.痛风：严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸值异常升高，引起痛风发作，但极为罕见。
    4.精神异常：严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者，如兴奋不安、忧郁寡言，甚至梦游症等。这可能与Vit  B12缺乏所致的脑神经组织异常有关。

    中医治疗治法与方药：

    一、本病一般可分为心脾两虚、气血两虚、脾肾两虚等三型，可分型治疗。

    (1)心脾两虚型：治法：健脾益气，养血安神。

    方药：归脾汤加减。方为：黄芪、党参、白术、炒枣仁、当归、龙眼肉、熟地，白芍、五味子、甘草。方中黄芪、党参、白术、甘草甘温健脾益气：当归、白芍、熟地、龙眼肉滋阴养血；枣仁养血安神；五味子酸甘化阴。若阴虚火旺明显者，可加丹皮、白薇、生地，以凉血熄火。脾虚不运、食少便溏、腹胀明显者，可加砂仁、陈皮、木香、焦三仙，以健脾理气。

    (2)气血两虚型：治法：补气养血。

    方药：八珍汤加减。方为：党参、白术、茯苓、甘草、当归、熟地。白芍、大枣、陈皮。方中党参、白术、茯苓、甘草、陈皮，益气补脾；当归、熟地、白芍，补血养血；大枣健脾补血调和营卫。若血虚明显而现阴虚证者，加生地、枸杞子，以滋阴生血；气虚明显者，可加黄芪；肌肤甲错明显伴痒者，可加赤芍、浮萍、防风，以凉血活血驱风。

    (3)脾肾两虚型：治法：健脾益肾。

    方药：十四味建中汤加减。方为：党参、黄芪、茯苓、白术、熟地、白芍、麦冬、肉桂、附片、肉苁蓉、制半夏、甘草。方中党参、黄芪、白术、茯苓、甘草、半夏、麦冬健脾补中，益气生血；熟地、白芍、肉桂、肉苁蓉、附子补肾壮阳，填精生髓。腰痛下肢不仁者，可加川牛膝、鸡血藤，以活血通络；腹胀便溏者，可加补骨脂、吴茱萸以补阳温中。

    二、其它疗发：1.气功疗法：气功是一种独特的自我锻炼方法，是医疗与体育相结合的健身活动。它能发挥人体潜能，通过调身、调心、调息，锻炼人的精、气、神，培植和增强真气，调整机体的功能，增强体质，提高抗病能力，从而达到治病强身的目的。中西药物治疗，均属被动疗法，是靠药物而发挥治疗作用，而气功是一种主动疗法，它靠发挥人的主观能动性，依靠自己的力量来调节和增强自身的生理功能。练功无副作用，而且节约，随时可以锻炼。通过练功，不仅可以改善脾胃功能，而且可以改变一些不良的饮食习惯，对本病有较好的治疗和预防作用。动功和静功都可以练，如自控气功、养气功、智能气功，六字诀及香功等。只要坚持不懈，练功得法，均可取得较好效果。

    2.足穴按摩：可按摩以下反射区：肾上腺、肾、输尿管、膀胱、心、脾、胃、大脑、垂体、小肠、脊椎等。

    中药：

    (1)人参归脾丸：2丸，每日2次，用于心脾虚两型。(2)八珍丸或人参养荣丸，2丸，每日2次，用于气血两虚型。人参健脾丸、金匮肾气丸各1丸，每日2次，用于脾肾两虚型。

巨幼细胞性贫血西医治疗

    1.病因治疗。积极治疗原发病，预防和控制感染，特别是肠道感染。

    2.增加营养。

    3.补充相应缺乏的叶酸或Vit  B12。叶酸和Vit  B12缺乏是引起本病的原因，所以补充叶酸和(或)Vit  B12是最有效的疗法。(1)叶酸缺乏的治疗：口服叶酸5～10mg，每日3次，如胃肠道反应大影响叶酸吸收者，可每日肌注甲酰四氢叶酸钙3～6mg，直至血象完全恢复正常为止。用量越大自尿的排泄越多，因此不必用过大的量。如叶酸缺乏同时伴有Vit  B12缺乏时，单用叶酸治疗，能使神经障碍恶化，必须同时并用Vit  B12。如同时伴有铁缺乏，则须并用铁剂。如因肠道细菌感染而引起吸收不良综合征时，则应用抗生素。 治疗开始后2～3天内，患者感觉精神及体力好转，食欲增加，舌痛迅速减轻。网织红细胞亦开始上升，一般在5～8天左右达高峰，然后逐渐下降，恢复正常。血红蛋白及红细胞亦逐日增多，白细胞及血小板在一周左右恢复正常，分叶过多的粒细胞在2周内消失。骨髓内巨幼红细胞用药后24小时内即有显著变化，3～4日内恢复正常。(2)  Vit  B12缺乏的治疗：一般肌肉注射100μg,每日1次，连用2周，以后每周2次，剂量同前，连用4周或直至血红蛋白及红细胞恢复正常，以后相同剂量每月一次维持，有神经系统表现者，应每二周一次维持。
    应用Vit B12治疗开始后48～72小时，临床症状即见好转，网织红细胞也开始上升，血象逐渐恢复正常。骨髓象在治疗开始6～8小时，巨幼红细胞即明显减少，  24～48小时呈正常幼红细胞造血。对不能明确的叶酸抑或Vit  B12缺乏症的治疗，可同时用叶酸和Vit  B12。剂量和用法同前，2周为一疗程。经上述处理，2周后仍不见疗效，或者在接受治疗的过程中又见血液学复发者，应当考虑是否有感染、肾功能衰竭、胃肠道出血或者胃癌等的发生。经过叶酸或Vit  B12治疗后，如果贫血恢复不够满意：应当考虑是否同时存在缺铁现象。因为重症患者当大量红细胞新生时需一定量的铁，所以在治疗后期可出现缺铁。此外，某些营养不良性巨幼细胞贫血亦有合并缺铁性贫血者。因此补充铁剂也颇为重要。
    4.其他治疗：肾上腺皮质激素、Vit  C、B1、B6都有辅助协同作用。对老年人和心血管疾病患者，在开始治疗时可突然使血钾下降、应及时补钾。病情严重有明显组织缺氧和中枢神经系统症状者应输血，最好输红细胞。
巨幼细胞性贫血其他治疗
    巨幼细胞性贫血属虚劳范畴，病情较轻，病位较浅时单用汤药即可治愈，若贫血严重，病位较深，除用汤药外，可用西药治疗，如贫血特别严重，有较重的并发症，可输血，以缓解病情，症状控制后可服丸药善后，或用西药维持治疗一段时间。脾胃为后天之本，平时可用中药调理脾胃，亦可用非药物疗法维持身体健康，巩固疗效。