急性淋巴细胞白血病

　　急性淋巴细胞性白血病(ALL)是一种进行性恶性疾病，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。这些细胞可在血液、骨髓淋巴结、脾脏和其它器官中发现。急性淋巴细胞性白血病占儿童急性白血病的80%发病率高峰在3岁至7岁之间。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。

　　一、起病：多数病人起病急、进展快，常以发热、贫血或出血为首发症状，部分病例起病较缓，以进行性贫血为主要表现。

　　二、症状：

　　(一)贫血：发病的均有贫血但轻重不等。

　　(二)出血：多数患者在病程中均有不同程度之出血，以皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻衄为常见，严重者可有内脏出血，如便血、尿血、咳血及颅内出血。

　　(三)发热：是急性白血病常见的症状之一

　　三、体征：

　　(一)肝脾淋巴结肿大

　　(二)骨及关节表现：骨关节疼痛为常见表现，胸骨压痛对白血病诊断有一定价值。

　　(三)其他浸润体征：男性睾丸受累可呈弥漫性肿大，成为白血病复发的原因之一

　　四、中枢神经系统白血病：

　　表现有①脑膜受浸润，可影响脑脊液的循环，造成颅内压增高，患者出现头痛恶心、呕吐、视力模糊、视乳头水肿、外展神经麻痹等现象;②颅神经麻痹，主要为神经根被浸润，特别是通过颅神经孔处的第3对和第7对颅神经受累引起面瘫;③脊髓受白血病细胞浸润，以进行性截瘫为主要特征;④血管内皮受浸润，以及白血病细胞淤滞，发生继发性出血，临床表现同脑血管意外。

　　⒈ 按细胞大小(FAB、我国标准)

　　①L1 原幼淋细胞以小细胞为主，大细胞﹤0.25(25%)。

　　②L2 原幼淋细胞以大细胞为主>0.25(25%)。

　　③L3 大细胞为主，胞质较多、深蓝色，多空泡呈蜂窝状，称 BurKitt 型。

　　⒉ 按细胞表型(WHO标准)

　　① 前体B--ALL：细胞形态学如 L1 或 L2，免疫表型为B系：CD19、CD22、CD79a、CD10 阳性，TdT^+。占 ALL 中80%~~85%。

　　② 前体T-ALL：细胞形态学如 L1 或 L2 ，免疫表型为T系：CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TDT 亦可阳性，占 ALL 中 15%~~20%

　　WHO将 L3 (BurKitt 型)归入成熟 B 细胞肿瘤中

　　近20年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。

　　1.联合化疗 是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。

　　白血病的缓解标准是：

　　(1)完全缓解(CR)①临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现;②血象血红蛋白>90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板>100×109/L;③骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)<5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。

　　(2)部分缓解 临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞<20%。

　　(3)未缓解 临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞>20%，其中包括无效者。

　　常用抗白血病化疗药物 有关药物的介绍详见肿瘤篇概述。这类药物在白血病治疗时的用法、剂量、适应证及其副作用。

　　设计化疗方案时，应考虑周期特异性与周期非特异性药物联合应用，选择周期特异性药物时，应选用不同时相的药物配伍。

　　急淋的治疗分为4部分：①诱导治疗;②巩固治疗;③庇护所预防;④维持和加强治疗。正确的诊断、分型是选择治疗方案的基础。应当根据每个病人的具体情况设计方案，即"个体化"。

　　(1)诱导缓解治疗 急性白血病初诊时，体内有1012以上的白血病细胞。本期的目的是在短期内迅速大量杀灭白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能和脏器功能。儿童ALL的诱导缓解比较容易，简单的VP方案(VCR+Pred)即可使CR率达到95%左右。但应用较弱的方案时，体内残存的白血病细胞较多，且容易形成多药耐药，因而易于复发。许多研究证实，白血病的治疗关键在于早期阶段。因此主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到CR，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。

　　①标危ALL：目前常用的方案有①VCLP：VCR每次1.5～2mg/m2，静注，每周一次，共4次;CTX600～800mg/m2，于治疗第一天静注;Pred40～60mg/(m2·d)，口服，共4周;L-Asp10，000u/m2，静脉或肌肉注射，于治疗第二或三周开始，共6～10次。②VDLP：即CTX换为DNR每次30～40mg/m2，静注，连用2日。其它同上。③CODLP(或COALP)：即在VCP基础上加DNR每次30～40mg/m2，连用2日。

　　应用上述方案，95%以上的病人于治疗2～4周可获CR。由于开始即应用3～4种药物，白细胞降低明显，容易合并感染。L-Asp无骨髓抑制的作用，故主张于治疗的第3周开始应用，效果较好。

　　②高危ALL：尽可能采用强烈化疗，否则即使达到CR，骨髓、中枢神经系统和睾丸白血病的复发率仍很高。因此必须采用4～6种大剂量的化疗药物，如大剂量CTX，Ara-C，DNR、MTX，VM26或VP16、IDR等。常用的方案有：①COAP：CTX400mg/m2于治疗第1、15天静注;VCR1.5～2mg/m2，每周一次，Ara-c100mg/m2，每12小时一次，肌注或静注，连用5～7天第1，3周用;Pred60mg/(m2·d)，口服，连用4周。②CODLP：CTX800～1000mg/m2，于治疗第一天静注;DNR每次30～40mg/m2，于第2，3天静注各一次;VCR，Pred用法同上;第3周加用L-ASP，连用10天，10，000U/(m2·d)。

　　急性淋巴细胞白血病- 临床表现各型ALL的临床表现虽有一定差异，但基本是相同的。分述如下：

　　上呼吸道感染

　　1、一般症状除T-ALL起病较急外，一般起病相对缓慢。早期多表现为倦怠、无力或烦躁、食欲不振、偶有呕吐。亦有最初表现为病毒性上呼吸道感染的症状，或出现皮疹，然后出现无力等症状。骨、关节疼也是较常见症状。

　　2、贫血早期即出现进行性苍白，以皮肤和口唇粘膜较明显，随着贫血的加重可出现活动后气促，虚弱无力等症状。T-ALL由于发病较急，确诊时贫血反而不严重。

　　3、发热半数以上有发热、热型不定。发热的原因主要是继发感染。

　　4、出血约半数病人有鼻衄、牙龈出血和皮肤紫癜或瘀点、瘀斑，偶见颅内出血。出血原因除血小板的质与量异常外，亦可由于白血病细胞对血管壁的浸润性损害，使渗透性增加。T-ALL偶可发生DIC，可能由于原始T-ALL细胞释放凝血酶、激酶等物质所致。

　　5、白血病细胞在脏器浸润所致的症状约2/3患儿有脾脏轻或中度肿大，肝脏多轻度肿大，质软。淋巴结肿大多较轻，局限于颈、颌下、腋下、腹股沟等处。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。约有1/4的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状。这是由于白血病细胞浸润骨膜或骨膜下出血所致。

　　颅内压增高症状可出现在病程的任何时期，尤其在应用化疗而未采取有效的中枢神经系统白血病预防者。T-ALL在发病早期即出现中枢神经系统浸润，此类患儿多合并纵隔淋巴结肿大或胸腺浸润，而产生呼吸困难、咳嗽等症状。

　　睾丸浸润可致睾丸无痛性肿大。随着病程的延长，若不采用有效预防措施，睾丸白血病的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为13个月，大多在骨髓处于完全缓解时发生。若不及时治疗，则可导致骨髓复发。

　　急性淋巴细胞白血病 - 浸润表现(1)骨和关节疼痛骨和骨膜的白血病浸润引起骨痛(儿童比成人、ALL比AML多见)，可为肢体或背部的弥漫性疼痛，亦可局限于关节痛，常导致行动困难，并易误诊为骨髓炎或风湿病。愈1/3患者有胸骨压痛，此征有助于本病诊断。有少数骨剧痛是由骨髓坏死引起。

　　(2)肝脾和淋巴结肿大以轻、中度肝脾肿大为多见，一般不超过肋下4至6cm。ALL比AML肝脾肿大的发生率较高，肿大程度也更明显。淋巴结肿大ALL也比AML多见，可累及浅表或深部如纵隔、肠系膜、腹膜后等淋巴结，但肿大程度一般较轻，直径通常≤3.0cm。肝脾淋巴结肿大般在T-ALL、B-ALL更为明显。

　　(3)中枢神经系统白血病(CNSL)CNSL常出现在ALL缓解期，初诊患者相对少见。浸润部位多发生在蛛网膜、硬脑膜，其次为脑实质、脉络膜或颅神经。重症者有头痛、呕吐、项强、视乳头水肿，甚至抽搐、昏迷等颅内压增高的典型表现。类似颅内出血;轻者仅诉轻微头痛、头晕。颅神经(第VI、VII对颅神经为主)受累可出现视力障碍和面瘫等。

　　(4)其他组织和器官浸润ALL皮肤浸润比AML少见，但睾丸浸润较多见，睾丸白血病也常出现在缓解期AL或双侧睾丸的无痛性肿大，质地坚持硬无触痛，是仅次于CNSL的白血病髓外复发根源。白血病浸润还可累及肺、胸膜、肾、消化道、心、脑、子宫、卵巢、乳房、腮腺和眼部等各种组织和器官，并表现相应脏器的功能障碍，但也可无症状表现。

　　1、血象白细胞的改变是本病的特点。白细胞总数可高于100×109/L，亦可低于1×109/L。约30%在5×109/L以下。未成熟淋巴细胞在分类中的比例可因诊断早晚和分型而不同。多数超过20%，亦有高达90%以上者。少数病人在早期不存在未成熟淋巴细胞，此类白血病分类中以淋巴细胞为主。

　　贫血一般为正细胞正色素性。但严重者，其MCV可能增高，可能由于骨髓红细胞生成障碍所致。网织红细胞正常或低下。贫血程度轻重不一，发病急者，贫血程度较轻。血小板大多减少，约25%在正常范围。

　　2、骨髓象骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。骨髓增生活跃或极度活跃，少数可表现增生低下。分类以原始和幼稚淋巴细胞为主，多超过50%以上，甚至高达90%以上。有的骨髓几乎全部被白血病细胞所占据，红系和巨核细胞不易见到。

　　急性淋巴细胞白血病骨髓象图册3、组织化学染色主要用于研究骨髓细胞的生物化学性质，有助于鉴别不同类型的白血病。ALL的组织化学特征为

　　①过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性;

　　②糖原染色(±)～();

　　③酸性磷酸酶(-)～(±)，T细胞胞浆呈块状或颗粒状，其它亚型为阴性;

　　④非特异性脂酶阴性，加氟化钠不抑制。

　　4、其他检查出血时间延长可能由于血小板质与量异常所致。白血病细胞浸润可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少，从而导致凝血酶原时间延长和出血。肝功能检查SGOT轻度或中度升高。由于骨髓白血病细胞大量破坏，致使LDH增高。

　　胸部X线检查有5%～15%的患儿可见纵隔肿物，为胸腺浸润或纵隔淋巴结肿大。长骨片约50%可见广泛骨质稀疏，骨干骺端近侧可见密度减低的横线或横带，即“白血病线”。有时可见骨质缺损及骨膜增生等改变。

　　1、骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解(Continuedcompleteremission，CCR)3年以上者;尤其停药后复发者预后较好，约80%以上的病人可以获得第二次缓解，约40%的病人可以长期存活。若在治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药(multipledrugresistance，MDR)，获得第二次缓解的机会较少。既使获得缓解，大部分病人很快复发。

　　化疗柔红霉素图册骨髓复发必须采用更为强烈的再诱导方案，应用二线化疗药物。如美国CCSG协作组对第一次复发的病人应用VDLP方案，其中DNR每周25mg/m2，共用4次;L-ASP10000u/m2，每周3次，共12次，可使82%的病人获得第二次缓解。VM26与Ara-C并用亦可使再次缓解率达到87%。

　　由于骨髓复发后，再次进行化疗获得长期缓解的机会较少，故有条件的应做骨髓移植。

　　2、中枢神经系统复发：半数以上的CNSL病人无明显症状，故多被忽视，常在常规鞘注预防CNSL时方被发现。症状多为头痛、呕吐、乏力，亦可出现面瘫、视力减退、脑膜刺激征，严重的可发生偏瘫、失语、抽搐和昏迷。

　　一般来说，CNSL发生在缓解一年以内者，其长期生存率明显低于晚期复发者。近年来由于庇护预防的改进，CNSL的发生率已明显减低。

　　CNSL的诊断标准为：

　　①有中枢神经系统症状和体征(尤其是颅内压增高的症状和体征)。

　　②脑脊液的改变：压力增高，>0.02kPa(200mmH2O)，或>60滴/分;白细胞数>0.01×109/L;涂片见到白血病细胞;蛋白>450mg/L，或潘氏试验阳性。

　　③排除其他原因所致中枢神经系统或脑脊液的相似改变。

　　CNSL的治疗方法尚不统一，一般的方法包括：

　　①联合鞘注：即MTX、Ara-C、DXM三联鞘注，剂量同预防。第一周每2天鞘注1次，第二周每周2次，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各1次，此后每6～8周1次，直至停止化疗。或开始每2天鞘注一次，直至CSF正常后改为每4～6周1次。

　　②放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18～26Gy，3周内完成，第4周开始脊髓放疗10～18Gy。

　　③脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。

　　③单纯睾丸复发睾丸复发多在缓解2年以后，停药后复发者比较多见。因此不能放松对睾丸的检查。临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可波及。

　　睾丸白血病的治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的情况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量20～24Gy。若发现临近部位及附近的淋巴结有白血病细胞浸润，则放疗亦应包括这些部位。

　　凡CNSL或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易导致骨髓复发。

　　急性淋巴细胞白血病 - 骨髓移植骨髓移植(bonemarrowtransplantation，BMT)治疗白血病是通过植入多能干细胞，使白血病患儿因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓功能得到恢复，并通过移植引起的移植物抗白血病作用(graftversusleukemia，GVL)消灭化疗和放疗后微量残留白血病细胞(minimalresidualleukemiccell，MRLC)。由于BMT技术和方法不断改进，移植成功率亦随之提高，为白血病的治疗开辟了一条新的途径。由于联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT往往是最有效的治疗手段。

　　急性淋巴细胞白血病 - 预后自然病程较短，若不治疗，一般多在6个月内死亡，平均病程约3个月。自从应用联合化疗以来，预后有了明显改善。缓解率可达95%以上，目前发达国家如德国BFM协作组的五年无病生存率已达到80%，国内的五年无病存活率也达到74%以上。因此ALL已成为一种可治愈的恶性肿瘤。

　　一般认为高危患儿较标危患儿预后差。此外，化疗后达到完全缓解的时间与预后关系密切。诱导治疗后，周围血幼稚细胞在5天内减少一半，骨髓于2周内明显好转，4周内达到完全缓解者，则预后较好。

　　1.发热发热是急性白血病的最常见的并发症，约半数以上患者以发热起病，当体温>38.5℃时常常是由感染引起的，其热型不一且热度不等，发热的主要原因是细菌或病毒感染;极少数患者还可发生局灶性或多部位坏死，引起高热或骨骼疼痛。

　　2.出血急性白血病的整个病程中，几乎所有的患者都会有不同程度的出血，40%～70%患者起病时就有出血，有研究报道，成人ALL患者血小板在10×109/L和20×109/L的死亡率无明显差异，只有当血小板<5×109/L时，才可能发生致命性出血，严重的感染尤其是革兰氏阴性杆菌感染易诱发DIC。

　　3.白血病髓外并发症由于白血病细胞可以侵犯各种组织器官，或影响各系统功能，因此可引起多种并发症，有时这些系统的并发症甚至成为患者的主要临床表现，报道中的多数系统并发症与白血病细胞有直接的关系，有些则沿不能明确其发病机制。

　　(1)呼吸系统并发症：成人呼吸窘迫综合征;结节病;胸腔积液;肺纤维化。

　　(2)循环系统并发症：心包积液，某些ALL的首发表现为心包积液，对难治性ALL或复发ALL而言，心包积液并非少见表现，心律失常;心功能衰竭;高血压等。

　　(3)消化系统并发症：急腹症;门脉高压;消化道出血。

　　(4)泌尿系统并发症：肾浸润,儿童ALL可能更易发性肾浸润;肾功能不全;睾丸白血病;可发生任何年龄的ALL，以儿童ALL最常见，8岁以下ALL占全部TL的86.6%，CLL与CML偶尔发生TL，高危ALL更易发生，TL初诊时白血胞>30×109/L是TL的危险因素。

　　(5)血液系统并发症：血小板减少症与DIC;血栓的形成;溶血性贫血;骨髓坏死;高白细胞状态与白细胞淤滞综合征：一般而言，AL患者外周血白细胞计数大于100×109/L或慢性外周血白细胞计数大于500×109/L称为高白细胞状态，由此引起的各种白细胞淤滞的表现称为高白细胞淤滞综合征，占15%～20%，较易发生高白细胞状态的AL类型有ALL，AML-M5，AML-M1等。

　　(6)内分泌与代谢并发症：糖尿病，尿崩症，病态甲状腺综合征，电解质紊乱,白血病发生TLS时，常表现为高钾血症，高磷血症及低钙血症，白血病并发的电解质紊乱亦可表现为低钾血症，高钙血症，低钾血症不及高钾血症常见，生长发育异常，儿童白血病长期接受化疗可致生长发育异常，卵巢白血病，白血病细胞浸润卵巢并不多见，主要见于ALL。

　　(7)神经系统并发症：颅内出血，是白血病严重患者并发症，是导致患者死亡的主要原因之一，引起颅内出血的原因有：血小板明显减少，白血病细胞浸润脑血管，DIC，体内抗凝物增加等，中枢神经系统白血病是ALL最常见的并发症，癫痫：白血病患者并发癫痫发作的原因可能有CNSL，颅内出血，颅内感染或全身严重感染，药物的副作用，部分患者未能明确原因，另外，白血病患者还可并发面神经麻痹，动眼神经麻痹，腓总神经系麻痹，脑膜炎，急性脑-脊髓炎，小脑综合征，感染中毒性脑病，脑炎等，多与白血病细胞浸润，压迫，感染，药物毒性等因素有关。

　　4.其他并发症如皮肤损害，骨关节病变，视网膜出血，水肿，耳聋，急性腮腺炎等。