多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。一种进行性的肿瘤性疾病.其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生. 多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害,高钙血症,贫血,肾脏损害,而且对细菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑.发病率估计为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多患者年龄＞40岁.黑人患者是白人的2倍.

　　多发性骨髓瘤起病徐缓，可有数月至十多年无症状期，早期易被误诊。MM的临床表现繁多，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。
　　症状：
　　（一）多发性骨髓瘤瘤细胞浸润表现
　　1．骨痛、骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见早期出现的症状，约占70%，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。
　　2．贫血和出血 贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。血小板减少，出血症状多见、皮肤粘膜出血较多见，严重可见内脏及颅内出血。
　　3．肝、脾、淋巴结和肾脏浸润 肝、脾轻度、中度肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。
　　4．其他症状 部分病人在早期或后期可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。
　　（二）多发性骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白引起的症状
　　1．多发性骨髓瘤的继发感染 感染多见于细菌，亦可见真菌、病毒，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也可见。
　　2．多发性骨髓瘤的肾功能损害 50%－70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。
　　3．多发性骨髓瘤的高粘滞综合征 约为2%－5%发生率，头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。多见于IgM型多发性骨髓瘤。
　　4．多发性骨髓瘤的淀粉样变 发生率为5%－10%，常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。
　　（三）浆细胞性白血病 符合外周血浆细胞数大于20%，肝脾肿大，白细胞数大于15×109/L，则为
　　浆细胞白血病。

　　1.生化常规检查血清异常球蛋白增多，而白蛋白正常或减少。尿凝溶蛋白(又称尿本周氏蛋白)半数阳性。在患者的蛋白电泳或M蛋白鉴定结果中会出现特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常规生化检查中，若球蛋白总量增多或蛋白电泳中出现异常高尖的“M峰”，应到血液科就诊，除外骨髓瘤的诊断。2.血常规检查贫血多呈正细胞、正色素性，血小板正常或偏低。3.骨髓检查浆细胞数目异常增多≥10%，为形态异常的原始或幼稚浆细胞。4.骨骼X线检查可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折。对于MM患者的骨损害，一般认为CT、核磁共振(MRI)等发现病变的机会早于X线检查;这些影像学手段检查对骨损害病变的敏感性依次为：PET-CT>MRI>CT>X线。5.染色体、荧光原位杂交技术(FISH)等生物学检查骨髓染色体17p13缺失，和/或t(4;14)和/或t(14;16)异常，往往提示高危。荧光原位杂交技术(FISH)，特别是用CD138(在大多数骨髓瘤细胞表达阳性)磁珠纯化后的FISH即iFISH检查，更能提高检验的阳性率。这一检测已被用于2015年新修订的国际预后分期系统(R-ISS分期系统)中。6.血清游离轻链检查较普通的血或尿轻链检查敏感性高，已被国际骨髓瘤工作组(IMWG)专家定义为严格完全缓解(sCR)的疗效标准。若MM患者治疗后，血清游离轻链由阳性转为阴性，其疗效为严格完全缓解。

　　(一)国际卫生组织(WHO)诊断MM标准(2001年)1.主要标准(1)骨髓浆细胞增多(>30%)(2)组织活检证实有浆细胞瘤(3)M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。2.次要标准(1)骨髓浆细胞增多(10%～30%)(2)M-成分存在但水平低于上述水平(3)有溶骨性病变(4)正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dL，IgA<100mg/dL，IgM<50mg/dL。3.诊断MM要求①具有至少1项主要标准和1项次要标准;②或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括其中的(1)项和(2)项。患者应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。(二)国际骨髓瘤工作组(IMWG)关于MM诊断标准(2003年)1.症状性MM(1)血或尿中存在M-蛋白(2)骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤(3)相关的器官或组织损害(终末器官损害，包括高钙血症、肾损害、贫血或骨损害)2.无症状MM(1)M-蛋白≥30g/L(2)和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10%(3)无相关的器官或组织损害或无症状IMWG的专家认为，无症状MM患者，即使诊断了MM，在出现高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害前，可以对患者严密观察;一旦出现了高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害之一，既要开始进行治疗。

　　鉴别诊断某些慢性疾病(如风湿系统疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病等)或淋巴瘤等可引起反应性浆细胞增多症和意义未明单克隆丙球蛋白血症(MGUS)，需要与MM进行鉴别诊断;此外，一些严重骨质疏松或低磷性骨病或转移癌需要与MM的骨质破坏鉴别。

　　1.治疗原则(1)一般情况下，无症状MM患者，无需治疗;症状性骨髓瘤才开始治疗。(2)对高危的无症状MM患者80%可在2年内转化为MM，可早期治疗干预。高危的无症状MM的定义为：①骨髓中异常浆细胞≥60%;②肌酐清除率<40ml/分;③血清游离轻链比值≥100;④骨骼影像学检查出现以下活动性病变证据：核磁共振(MRI)≥1个以上骨损害;PET-CT阳性;全身低剂量CT发现>5m的骨损害。2.一般治疗(1)血红蛋白低于60g/L 输注红细胞或必要时皮下注射促红细胞生成素治疗。(2)高钙血症高钙血症 等渗盐水水化，强的松，降钙素，双膦酸盐药物，原发病治疗。(3)高尿酸血症高尿酸血症 水化，别嘌呤醇口服。(4)高黏滞血症 原发病治疗，必要时临时性血浆交换。(5)肾功能衰竭 原发病治疗，必要时血液透析。(6)感染 联合应用抗生素治疗，对反复感染的患者，定期预防性丙种球蛋白注射有效。3.化疗常用药物包括：①靶向药物 目前主要为蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)和免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺或泊马度胺)2种;②传统化疗药物 包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等;③糖皮质激素 如地塞米松、强的松等。常用的化疗方案组合为：蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+糖皮质激素;或蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+传统化疗药物+糖皮质激素;或传统化疗药物+糖皮质激素(属于传统化疗方案)。已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗。(1)适合做自体移植的患者 采用不含马法兰的联合方案，避免其对造血干细胞的损伤;(2)不适合做自体移植的患者 如年龄大于65岁老年患者，传统药物可选用含马法兰的联合方案。4.造血干细胞移植所有有条件的患者均推荐进行自体造血干细胞移植，部分年轻高危的患者可以酌情考虑异体造血干细胞移植。5.放疗用于局限性骨髓瘤、局部骨痛及有脊髓压迫症状者。

　　影响MM预后的因素有：1.某些染色体异常：例如13号染色体缺失，17p13缺失，14q32异位等。2.浆细胞标记指数。3.β2-微球蛋白水平。4.血清白蛋白水平。5.血清肌酐水平。6.高龄：年龄大于75岁。7.血浆乳酸脱氢酶水平。8.多发的髓外浆细胞瘤。9.血浆可溶性IL-6受体水平。10.C反应蛋白水平。

　　1.休息　一般病人可适当活动，过度限制身体能促进病人继发感染和骨质疏松，但绝不可剧烈活动，应避免负载过重，防止跌、碰伤，视具体情况使用腰围、夹板，但要防止由此引起血液循环不良。如病人因久病消耗，机体免疫功能降低，易发生合并症时，应卧床休息，减少活动。有骨质破坏时，应绝对卧床休息，以防止引起病理性骨折。
　　2.为防止病理性骨折　应给病人睡硬板床，忌用弹性床。保持病人有舒适的卧位，避免受伤，特别是坠床受伤。
　　3.饮食护理　给予高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的饮食。肾功能不全的患者，应给予低钠、低蛋白或麦淀粉饮食，以减轻肾脏负担。如有高尿酸血症及高钙血症时，应鼓励病人多饮水，每日尿量保持在2000ml以上，以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。
　　4.对肢体活动不便的老年卧床病人，应定时协助翻身，动作要轻柔，以免造成骨折。受压处皮肤应给予温热毛巾按摩或理疗，保持床铺干燥平整，防止褥疮发生。
　　5.口腔护理　肾功能损害的病人，因代谢物积累过多，部分废物进呼吸道排出而产生口臭，影响病人食欲，应做好口腔护理，并给予0.05%洗必泰液和4%碳酸氢钠液交替漱口，预防细菌和真菌感染。
　　6.疼痛护理　随着病情进展，骨痛症状难以缓解，骨痛程度轻重不一，主要发生于富含红骨髓的骨骼，如肋骨、胸骨等。神经根可因受压而出现神经痛。要关心体贴病人，尽量减轻病人痛苦。尤其对病人因身体活动时引起的疼痛，应密切观察，细心护理。按医嘱给予适量的镇静止痛药，必要时可给予杜冷丁、吗啡等镇痛药。也可进行局部放射治疗，以减轻症状。神经性疼痛的病人可给予相应的局部封闭或理疗。
　　7.贫血护理　观察贫血的症状和判断贫血程度，给予相应的护理。
　　8.预防感染　本病以呼吸道感染和肺炎为多见，其次是泌尿道感染，故应保持病室清洁空气，温湿度适宜，避免受凉和防止交叉感染，协助病人经常更换体位，及时排痰；鼓励水化利尿。
　　9.化疗护理　化疗期间病人应多饮水，每日入液量不少于3000ml，并碱化尿液，准确记录液量，维持水电解质平衡。
　　10.心理护理　疏导病人说出自已的忧虑，加倍地给予关爱和照顾，尽力缓和病人的精神压力，帮助病人正视现实，摆脱恐惧，情绪平稳。