血友病

血友病（Hemophilia），是一组由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。包括血友病A(甲）、血友病B（乙）和因子XI缺乏症（曾称血友病丙）。前两者为性连锁隐性遗传，后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病在先天性出血性疾病中最为常见，出血是该病的主要临床表现。

 
　　输因子及时、保护得好的病人，从外表看，是何常人没有区别的。只要注意在出血时（尤其是关节内出血）及时补充凝血因子就可以了。这类病人可以像常人一样生活、工作、参加各种社会活动，不影响人的自然寿命。
　　每一累及的家族的临床表现不同，但同一家族中的患者缺乏的因子水平基本相似。血友病乙的临床表现与血友病甲相同。轻型较多见，有的病人直到小手术或拔牙后出血不止，作进一步检查时才被发现。
　　血友病甲血浆 FⅧ:C活性测不到的患者常有严重的“自发”出血，该病的出血大多为创伤后出血，只是创伤极轻微而未被注意，因而似乎是“自发”出血。出血部位常在较深的组织，包括关节、肌肉、脑、腹膜后血肿，出血深部肿胀及疼痛是主要的症状。血肿可引起组织坏死、外周神经病变、福尔克曼氏缺血性挛缩、关节畸形等症状。严重的血友病患者均在婴儿或儿童期获得诊断。
　　若在中年后才首次发病的严重血友病，缺乏家族史，则应进一步测定获得性FⅧ抗体，并除外血管性假血友病，曾有报道浆细胞或淋巴细胞性疾病，免疫性疾病可伴发FⅧ抗体，如类风湿性关节炎、圣路易脑炎(SLE) 溃疡性结肠炎、单克隆γ球蛋白病和产后状态 疱疹样皮炎等。
　　偶有一些报道抗因子Ⅷ抗体发生在无基础疾病或药物史的患者。轻度血友病患者，血浆有 5～50 ％因子活性，可以正常生活，至严重外伤后才有出血表现。筛选试验可以正常或正常低限。中度血友病者，血浆有 2～5 ％Ⅷ或Ⅸ因子活性，常有自发性出血和小损伤后的过度出血，若发生严重外伤虽不一定合并深部出血，亦应该及时就医，严重患者 血浆因子活性< 1％，常因有明显的出血症状或家族史，故出生时即得出诊断，患者有终生的自发性出血（是轻度外伤后的出血），深部肌肉注射应属禁忌。患者仍可接受预防性免疫接种，但要求接种时操作温和，在局部注射处压迫5分钟，并在随后数天内观察注射部位有否出血症象，患者因出血而需替代性治疗时，亦应遵循上述操作要求。
[编辑本段]分类
　　血友病（hemophilia）除甲、乙、丙三型外，加上后来又发现的一种vWF因子（vonwillibrand factor）缺乏的血管性假血友病，构成血友病的四种类型。1986-1989年全国24省、市，37个地区作血友病患病率的调查，调查人数16866 654人，总患病率2.73/10万(男性5.21/10万，女性0.06/10万)，与欧美相比较低，四型的构成比是：甲型79.8%，乙型14.1%，丙型2.8%，血管性假血友病3.3%。
　　（1）甲型血友病：甲型血友病（hemophilia A）又名抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin,AHG）缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症。主要表现为出血倾向，其出血特点为：①缓慢持续渗血；②多发生于轻微创伤之后；③出血部位广泛，常反复发生，可形成血肿，并节变形，死因多为颅内出血。
　　现知，Ⅷ因子由三种成分组成：①FⅧ：C（AHG）；②FⅧ：Ag(Ⅷ因子相关抗原)；③vWF因子。甲型血友病为AHG遗传性缺乏所致。
　　本病为X连锁隐性遗传，基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸，已发现缺失型（包括错义、无义及移码突变等）共46种以上。杂合子的鉴定对开展遗传咨询很重要。过去多通过测定血浆AHG水平或用ⅧR：Ag/AHG比值来检出杂合子，现已能采取分子遗传学手段，特别是已成功地应用DNA印迹杂交、PCR技术等于产前诊断，这对防止重型患儿出生，十分有效。
　　治疗可使用各种AHG制剂，但需长期使用，正在研究的基因治疗将会是本病的根治方法。
　　（2）乙型血友病：乙型血友病（hemophilia B）又名血浆凝血活酶成分（PTC）缺乏症或第Ⅸ因子缺乏症。此型临床表现酷似甲型，但发病率较低，遗传方式亦为Ⅹ连锁隐性遗传，由于杂合子Ⅸ因子活性仅为正常1/3，某些杂合子可出现症状，故女性病人较甲型多见。
　　人类第Ⅸ因子基因已定位Xq27.1，基因总长度为34kb左右，由8个外显子组成。已鉴定出的突变有100种之多（部分缺失及全缺失者30种，其余为各种类型点突变）。我国王宁波等报告了重庆发现的5种点突变（外显子2和5）。上海曾溢滔等发现1例1-3内含子5kb片段缺失。在这些突变中发现几例启动子突变，临床表现为儿童期有严重出血倾向，但到青春期后自发出血减轻。后证明，雄性类固醇可诱导启动子产生Ⅸ因子，这也表明临床症状轻重与突变性质可以有一定关系。
　　本型亦多采用输血浆或浓缩血浆制剂治疗，将第Ⅸ因子活性提高到25%以上即有疗效。产前诊断是防止本病患儿出生的有效方法。近年，我国薜京伦等在Ⅸ因子缺乏症的基因治疗方面取得了进展，有望在临床取得长期稳定疗效。
　　（3）丙型血友病：丙型血友病（hemophilia C）又名血浆凝血活酶前质（PTA）缺乏症（plasma thromboplastic antecedent deficiency）或第Ⅸ因子缺乏症。此型症状较甲、乙型轻。本病种族倾向明显，多见于土耳其南部犹太人后裔。遗传方式属染色体隐性遗传。现知，基因定位于15q11，基因长度为23kb，由15个外显子组成，编码625个氨基酸，但仅第11-15外显子编码羧基端具有凝血功能为Ⅺ因子主要成分。已发现3种点突变。本病纯合子的Ⅺ因子活性在20%以下，杂合子为30%-65%。多数严重缺乏者用小剂量正常或浓缩血浆治疗即显效。
　　（4）血管性假血友病：血管性假血友病（von Willebrand disease）是一种较多见的与第Ⅷ因子有关的遗传性凝血障碍。与本病有关的von Willebrand因子（v WF）是一大分子量的糖蛋白。基因定位于12pter-p12,vWF基因长度为180kb，有52个外显子，mRNA总长度为9kb左右编码2813个氨基酸。vWF蛋白由血管内皮细胞及巨噬细胞分泌，它在血中不仅作为Ⅷ因子载体，而且可增强Ⅷ稳定性，故vWF因子缺乏往往伴有Ⅷ因子活性降低。此外，血小板α颗粒中含vWF，故也参与血小板聚集，在凝血中发挥作用。本病患者有明显的出血倾向。血中AGH活性降低，但不如甲型血友病严重，从基因水平已发现20多种突变型。

　　
病因

　　血友病甲、乙是性联隐性遗传性疾病，其遗传基因位于X染色体上， 男性发病，女性传递。血友病甲的FⅧ基因，已提纯并已知其序列。它是一种大基因，占X染色体长度的0.1％ 。 70％的血友病甲有阻性家族史。30％的病例是由于基因突变，血友病乙有明显家族史者少，故此基因似有高度的自发性突变率，使女性X染色体的一条随机地无作用，不活化。患者与正常女子结婚其子正常，其女儿 100％是血友病甲或乙传递者。传递者女子与正常男子结婚，其子半数为血友病患者，其女半数为传递者。 携带者(母亲)的FⅧ:C血浆水平一般只及正常妇女的50％(平均值为 25 ～75％)。90％的血友病甲血浆不能中和天然的人抗因子Ⅷ抗体，称为血友病甲交叉反应物质阴性(CRM-)型即缺乏FⅧ:C 少数病人的血浆(CRM+)型，这反映患者的 FⅧ活性缺乏但有抗原性。已知因子Ⅷ是一种糖蛋白，存在于科恩氏组分Ⅰ及冷沉淀物中，由二部分组成，分子量低的部分主要是因子Ⅷ的凝血活性（FⅧ:C）所在部位，缺乏时导致血友病甲，其抗原性(FⅧ:CAg)只占FⅧ抗原性极小一部分；分子量高的部分为血管性假血友病因子(VWF 曾名为ⅧR:Ag)缺乏时导致血管性假血友病 (VWD) FⅧ的抗原性大部分来自此大分子量部分。研究表明ⅧC是通过染色体X的基因遗传，而 VWF则是通过常染色体遗传，说明为何血友病甲的Ⅷ:C减少而Ⅷ:VWF正常，曾报道FⅧ:C减少，伴出血时间延长，一般认为就是VWD的变异型，文献上尚有少数报道FⅧ:C缺乏伴FⅤ缺乏，或伴蛋白 C缺乏的病例，属常染色体隐性遗传，男女都可发病，血友病乙的携带者（母亲）的因子Ⅸ水平平均只有正常人的33％，约有10 ％的携带者低于正常的25％，因此血友病乙携带者有出血症状者较多。血友病乙交叉反应物质阳性(CRH+)型患者血浆中除缺乏因子Ⅸ活性外，其抗原性（交叉反应物质）也缺乏，不能中和抗因子Ⅸ抗体，若抗原性正常则称为CRM+型，抗原性减少者称为CRMR型血友病乙。变异型较多。
　　1. 有家族病史的，属遗传
　　2. 无家族病史的，属基因突变
　　
基因遗传规律

　　血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病。控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。属于伴X染色体隐性遗传病。即，如患病男性(基因型：XbY)与正常女性(基因型：XBXB)婚配，子女中男性(基因型：XBY)均正常，女性(基因型：XBXb)为携带者；正常男性(基因型：XBY)与携带者女性(基因型；XBXb)婚配，子女中男性（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为患者）半数为患者，女性（基因型：XBXB或XBXb，其中XBXb型为携带者）半数为携带者；患者男性（基因型：XbY）与携带者女性（基因型：XBXb）婚配，所生男孩（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为血友病）半数有血友病，所生女孩（基因型：XBXb或XbXb，其中XbXb型为血友病,XBXb型为携带者）半数为血友病，半数为携带者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。
　　因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。因子X1缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

　　
血友病诊断标准

　　1、发病特点 男性，＜2 岁或童年以后发病，发病越早症状越重，反复出血，终身不已。
　　2、出血特点 自发或轻微外伤即见渗血不止，甚至持续数天，多为瘀斑、血肿；膝、踝、肘、腕等关节易出血，反复出血可致关节畸形，口鼻粘膜出血也多见。
　　3、实验室检查 ①凝血象检查见凝血时间延长(轻型可正常)，凝血酶原消耗不良(约占70％患者)。②凝血因子测定异常。
　　
血友病的诊断指导

　　　男性患者反复关节出血或深部血肿形成，血浆FⅧ:C或FⅨ:C少于 ％ 有出血的性联家族史即可诊断血友病（甲或乙），若FⅧ：C水平降低但家族史不典型（或仅有 ～ 例男性出血患者）则血管性假血友病尚不能除外。
　　实验室特点：血友病患者血管壁和血小板功能正常 因此出血时间(BT)正常，患者有正常的纤维蛋白原和因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅴ活性，因此凝血酶原时间(PT)正常，但是有功能的凝血因子Ⅷ活性或Ⅸ缺乏，使内源性凝血系的试验异常，诊断必须基于体外凝血活性的筛选试验，部分凝血活酶时间(APTT或KPTT)或凝血活酶生成时间（比格斯氏TGT）。
　　若患者BT 、PT 、TT(凝血酶时间)都正常而APTT延长， 则有必要进一步测定血浆FⅧ:C或FⅨ水平，有助于按严重程度分型。FⅧ:C存在于正常及硫酸钡或氢氧化铝吸附的新鲜血浆中，但不存在于血清；FⅨ存在于正常血清而不存在于吸附血浆中，因此若APTT(KPTT)或比格斯氏 TGT可被正常吸附血浆纠正而不被正常血清纠正，则可定性诊断为血友病甲；若异常比格斯氏TGT可被正常血清纠正而不被吸附血浆纠正，则可定性诊断为血友病乙；血管性假血友病患者临床症状相似于血友病，但两性均可患病，患者血浆中缺乏冯·维勒布兰德氏因子（VWF），一种可结合于血小板膜并参与血小板粘附和血小板与血小板间相互反应的蛋白 VWF并且是FⅧ:C的携带蛋白在血浆中与Ⅷ:C以非共价键结合而使FⅧ:C得到稳定，因此VWD患者由于VWF（Ⅷ:C携带分子）的减少或缺乏而使FⅧ:C半寿期缩短，患者FⅧ/VWF水平下降，同时伴FⅧ:C水平下降，出血时间延长 血小板对瑞丝托霉素不起聚集反应，因此与血友病不同。
　　医学上已对血友病携带者 在妊娠中期用一种特殊的小孔胎儿镜来获取纯的胎儿血(不混有羊水或母血) 作FⅧ:C和FⅧ:CAg测定可判断胎儿是否为血友病患者 血友病患者FⅧC:Ag常与FⅧ:C活性呈一致性减少 少数可以正常 因此若胎儿血FⅧC:Ag值显著低于 ％可以诊断血友病甲 而正常则可以排除中至重度的血友病 近年来应用基因诊断方法 危险性小 正确率更高 只是技术要求高 还未得推广

　　新鲜全血、血浆或新鲜冰冻血浆(FFP)可用于凝血因子的替代法治疗。但需输注的量大 且有导致高血容量的危险，甚至在大量输注后血浆凝血因子仍不能达到足够水平。此外 ，输入的大量红细胞和晶体将导致原有的凝血因子稀释而加重出血倾向，因此在第一个血容量( L)输注时就应开始用浓缩因子制剂作替代性治疗，后者以较小的容量而达到足够的血浆水平。替代治疗的剂量选择，取决于血友病类型、出血的严重程度和所希望达到的血浆因子水平 (％)。 因正常血浆中FⅧ或FⅨ平均水平为100％ ，起止血作用的最小有效水平在血友病甲为25 ～30 ％ 血友病乙为 20～25 ％ 一般需将血浆因子水平提高到 30％以上。
　　替代性治疗中所需输注的因子（凝血单位），可按每增高 0.5％因子水平需输注1 单位Ⅷ:C/kg计算。如一男性患者体重60kg ，希望达到的因子水平为 50％ 患者的基础Ⅷ:C水平为10 ％，即需增高 40％ 则 所需因子(凝血单位)= 60×40 ÷ 2=1200 单位Ⅷ:C 凝血单位相当于1 ml含有100 ％因子Ⅷ或Ⅸ活性的正常新鲜血浆。
　　因子Ⅷ半衰期 8～ 12小时，输入后大部分留在血管内，常需每日输注2次，因子Ⅸ仅半数留在血管内 因此需要输注双倍量来达到同样水平 FⅨ半衰期18 ～24 小时，每日只需输注 1次。
　　DDAVP治疗：某些药物如儿茶酚胺 、胰岛素等，可使正常人FⅧ:C和FⅧ:VWF升高3倍。DDAVP是一种合成的抗利尿激素，有上述相似的作用，但副作用更小。DDAVP用以治疗轻中度血友病，使Ⅷ:C活性增高3 ～6 倍。[1].
　　1、局部止血治疗：包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。
　　2、替代疗法。
　　（1）输血浆：为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。故对严重出血，必须用因子Ⅸ浓缩剂。
　　（2）冷沉淀物：所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5~10倍。须冷冻干燥存于－20°C下，室温下放1小时活性即丧失50％，故应于1小时之内输完。
　　（3）中纯度因子Ⅷ制剂已被广泛用于临床。 （国内普遍使用的药物）
　　（4）凝血酶原复合物浓缩剂。
　　（5）重组人凝血因子。（国内刚刚开始采用，日后普及的趋势。高科技人工合成的，打破以前从人血中提纯的手段，没有病菌污染，使用更安全。）
　　3、去氨基－D－精氨酸血管加压素。
　　4、肾上腺皮质激素：改善毛细血管通透性，对控制血尿、加速急性关节积血的吸收及对有Ⅷ因子抗体的患者有一定疗效，可与输血浆及浓缩剂合用。
　　5、抗纤溶药物：常用6－氨基已酸，有血尿及脑出血者禁用。
　　6、达那唑。
　　7、避免创伤或较重的体力活动。尽量避免注射和手术。 （如必须手术，一定要咨询血友病医生，将凝血因子含量暂时提高到正常水平再实施手术。）
　　8、花生衣：有抗纤溶作用。可减轻出血，缩短凝血时间，但不能提高凝血因子水平。花生衣4g／日。
　　俄国的罗曼诺夫家族和西班牙的巴本家族，都因娶了维多利亚女王的外孙女而造成了血友病的蔓延。因为血友病与英国王室有这样一段不解之缘，所以又称为“皇家病”。